nyheder

Inden for onkologisk forskning erstatter sammensatte effektmål, såsom progressionsfri overlevelse (PFS) og sygdomsfri overlevelse (DFS), i stigende grad de traditionelle endepunkter for samlet overlevelse (OS) og er blevet et centralt forsøgsgrundlag for lægemiddelgodkendelse fra den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) og Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Disse mål forbedrer effektiviteten af ​​kliniske forsøg og reducerer omkostningerne ved at kombinere flere hændelser (f.eks. tumorvækst, ny sygdom, død osv.) til ét tid-til-hændelse-endepunkt, men de skaber også problemer.

Ændringer i endepunkter for kliniske antitumorforsøg

I 1970'erne anvendte FDA en objektiv responsrate (ORR) ved godkendelse af kræftlægemidler. Det var først i 1980'erne, at Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) og FDA erkendte, at forbedringer i overlevelse, livskvalitet, fysisk funktion og tumorrelaterede symptomer ikke var i overensstemmelse med ORR-korrelationer. I kliniske onkologiske forsøg er OS et bedre klinisk endepunkt til måling af direkte klinisk fordel. Ikke desto mindre er ORR fortsat et almindeligt alternativt klinisk endepunkt, når man overvejer accelereret godkendelse af kræftlægemidler. I enkeltarmsforsøg hos patienter med refraktære tumorer betragtes ORR også specifikt som det primære kliniske endepunkt.

Mellem 1990 og 1999 brugte 30 procent af de FDA-godkendte forsøg med kræftlægemidler OS som det primære kliniske endepunkt. I takt med at målrettede terapier har udviklet sig, har de primære kliniske endepunkter, der bruges til at evaluere kræftlægemidler, også ændret sig. Mellem 2006 og 2011 faldt dette tal til 14,5 procent. Efterhånden som antallet af kliniske forsøg med OS som det primære endepunkt er faldet, er brugen af ​​sammensatte endepunkter såsom PFS og DFS blevet hyppigere. Finansiering og tidsbegrænsninger driver dette skift, da OS kræver længere forsøg og flere patienter end PFS og DFS. Mellem 2010 og 2020 har 42 % af randomiserede kontrollerede forsøg (RCTS) inden for onkologi PFS som deres primære endepunkt. 67 % af de antitumorlægemidler, der blev godkendt af FDA mellem 2008 og 2012, var baseret på alternative endepunkter, hvoraf 31 % var baseret på PFS eller DFS. FDA anerkender nu de kliniske fordele ved DFS og PFS og tillader, at de anvendes som primære endepunkter i forsøg, der søger myndighedsgodkendelse. FDA annoncerede også, at PFS og andre alternative endepunkter kan bruges til at fremskynde godkendelsen af ​​lægemidler til alvorlige eller livstruende sygdomme.

Endepunkter vil udvikle sig ikke kun i takt med at nye behandlinger udvikles, men også i takt med at billeddannelse og laboratorietestmetoder forbedres. Dette fremgår af erstatningen af ​​Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier med RECIST-kriterierne for vurdering af effekt i solide tumorer (RECIST). Efterhånden som klinikere lærer mere om tumorer, kan patienter, der engang blev betragtet som stabile, i fremtiden vise sig at have mikrometastaser. I fremtiden vil nogle endepunkter muligvis ikke længere blive anvendt, og nye endepunkter kan dukke op for sikkert at fremskynde lægemiddelgodkendelsen. Fremkomsten af ​​immunterapi har for eksempel ført til udviklingen af ​​nye evalueringsretningslinjer såsom irRECIST og iRECIST.

Oversigt over sammensatte slutpunkter

Sammensatte endepunkter anvendes i vid udstrækning i kliniske studier, især inden for onkologi og kardiologi. Sammensatte endepunkter forbedrer den statistiske styrke ved at øge antallet af hændelser, reducere den nødvendige stikprøvestørrelse, opfølgningstid og finansiering.
Det mest anvendte sammensatte endepunkt inden for kardiologi er større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE). Inden for onkologi bruges PFS og DFS ofte som proxyer for samlet overlevelse (OS). PFS defineres som tiden fra randomisering til sygdomsprogression eller død. Solid tumorprogression defineres normalt i henhold til RECIST 1.1-retningslinjerne, herunder tilstedeværelsen af ​​nye læsioner og forstørrelsen af ​​mållæsioner. Hændelsesfri overlevelse (EFS), DFS og tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) er også almindelige sammensatte endepunkter. EFS anvendes i forsøg med neoadjuverende behandling, og DFS anvendes i kliniske studier af adjuverende behandling.

Forskellige effekter i forskellige behandlinger på sammensatte endepunkter

Rapportering af kun sammensatte udfald kan også føre til en antagelse om, at behandlingseffekten gælder for hver komponenthændelse, hvilket ikke nødvendigvis er sandt. En central antagelse ved brugen af ​​sammensatte endepunkter er, at behandlingen vil ændre komponenterne på en lignende måde. Imidlertid går virkningerne af antitumorbehandling på variabler som primær tumorvækst, metastase og dødelighed undertiden i den modsatte retning. For eksempel kan et meget giftigt lægemiddel reducere tumorspredning, men øge dødeligheden. Dette var tilfældet i BELLINI-forsøget med patienter med recidiverende/refraktært myelomatose, hvor PFS forbedredes, men OS var lavere på grund af højere behandlingsrelaterede infektionsrater.

Derudover er der prækliniske data, der tyder på, at brug af kemoterapi til at krympe den primære tumor i nogle tilfælde accelererer fjernspredning, fordi kemoterapi udvælger stamceller, der er mere tilbøjelige til at udløse metastase. Retningsbestemthedshypotesen holder sandsynligvis ikke, når der er et stort antal hændelser i det sammensatte endepunkt, som det er tilfældet med nogle definitioner af PFS, EFS og DFS. For eksempel bruger allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationsforsøg ofte et sammensat endepunkt, der inkluderer død, kræfttilbagefald og graft-versus-host-sygdom (GVHD), kendt som GVHD-fri RFS (GRFS). Terapier, der reducerer forekomsten af ​​GVHD, kan øge antallet af kræfttilbagefald og omvendt. I dette tilfælde skal GVHD- og tilbagefaldsrater analyseres separat for nøjagtigt at måle risiko-fordel-forholdet ved behandlingen.

Rutinemæssig rapportering af forskellige hændelsesrater for komplekse udfald sikrer, at virkningerne af behandlingen på hver komponent er i samme retning; Enhver "kvalitativ heterogenitet" (dvs. forskelle i retningsbestemthed) fører til ineffektiv brug af sammensatte endepunkter.

EMA anbefaler "individuel analyse af individuelle hændelsestyper ved hjælp af beskrivende opsummerende tabeller og, hvor det er relevant, konkurrencemæssig risikoanalyse for at undersøge behandlingens indvirkning på hver hændelse". På grund af den utilstrækkelige statistiske styrke i mange studier kunne der dog ikke påvises signifikante forskelle i komponenthændelser i sammensatte resultater.

Manglende gennemsigtighed i rapportering af sammensatte endpoint-hændelser

I kardiologiske forsøg er det almindelig praksis at angive forekomsten af ​​hver komponenthændelse (såsom slagtilfælde, myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse og død) sammen med det sammensatte MACE-endepunkt. Dette kriterium gælder dog ikke for PFS og andre sammensatte endepunkter i kliniske onkologiske forsøg. En analyse af 10 nylige undersøgelser offentliggjort i fem førende onkologiske tidsskrifter, der brugte PFS som endepunkt, viste, at kun tre (6%) rapporterede dødsfald og hændelser med sygdomsprogression; Kun ét studie skelnede mellem lokal progression og fjernmetastase. Derudover skelnede ét studie mellem lokal og fjern progression, men angav ikke antallet af dødsfald før sygdommen progredierede.

Årsagerne til forskellene i rapporteringsstandarder for de sammensatte endepunkter inden for kardiologi og onkologi er uklare. En mulighed er, at sammensatte endepunkter såsom PFS og DFS er effektindikatorer. MACE stammer fra sikkerhedsresultater og blev først brugt i studiet af komplikationer ved perkutan koronar intervention. Reguleringsmyndigheder har høje standarder for rapportering af sikkerhedsresultater, så der er behov for detaljeret dokumentation af bivirkninger i kliniske forsøg. Da MACE blev bredt anvendt som et effektmål, kan det være blevet almindelig praksis at angive mængder af hver hændelse. En anden grund til de forskellige rapporteringsstandarder er, at PFS betragtes som en samling af lignende hændelser, mens MACE betragtes som en samling af forskellige hændelser (f.eks. slagtilfælde vs. myokardieinfarkt). Primær tumorvækst og fjerne metastaser adskiller sig dog betydeligt, især med hensyn til klinisk effekt. Alle disse forklaringer er spekulative, men ingen af ​​dem retfærdiggør naturligvis en ufuldstændig rapport. For onkologiforsøg, der bruger sammensatte endepunkter, især når det sammensatte endepunkt er det primære endepunkt eller bruges til regulatoriske formål, og når det sammensatte endepunkt er til stede som et sekundært endepunkt, skal transparent rapportering af komponenthændelser blive normen.