nyheder

Sæsonbestemte influenzaepidemier forårsager mellem 290.000 og 650.000 dødsfald relateret til luftvejssygdomme på verdensplan hvert år. Landet oplever en alvorlig influenzapandemi denne vinter efter afslutningen af ​​COVID-19-pandemien. Influenzavaccine er den mest effektive måde at forebygge influenza på, men den traditionelle influenzavaccine baseret på kyllingefosterkultur har nogle mangler, såsom immunogen variation, produktionsbegrænsning og så videre.

Fremkomsten af ​​rekombinant HA-protein-genmanipulation mod influenzavaccine kan løse manglerne ved traditionel kyllingefostervaccine. I øjeblikket anbefaler den amerikanske rådgivende komité for immuniseringspraksis (ACIP) højdosis rekombinant influenzavaccine til voksne ≥65 år. For personer under 65 år anbefaler ACIP dog ikke nogen alderstilpasset influenzavaccine som en prioritet på grund af manglende direkte sammenligninger mellem forskellige typer vacciner.

Den quadrivalente rekombinante hæmagglutinin (HA) genetisk modificerede influenzavaccine (RIV4) har været godkendt til markedsføring i flere lande siden 2016 og er i øjeblikket den mest almindelige rekombinante influenzavaccine, der er i brug. RIV4 produceres ved hjælp af en rekombinant proteinteknologiplatform, som kan overvinde manglerne ved traditionel inaktiveret vaccineproduktion, der er begrænset af udbuddet af kyllingeembryoner. Desuden har denne platform en kortere produktionscyklus, er mere befordrende for rettidig udskiftning af kandidatvaccinestammer og kan undgå adaptive mutationer, der kan forekomme i produktionsprocessen af ​​virusstammer, som kan påvirke den beskyttende effekt af færdige vacciner. Karen Midthun, daværende direktør for Center for Biologics Review and Research ved den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), kommenterede, at "fremkomsten af ​​rekombinante influenzavacciner repræsenterer et teknologisk fremskridt i produktionen af ​​influenzavacciner... Dette giver potentiale for hurtigere opstart af vaccineproduktion i tilfælde af et udbrud" [1]. Derudover indeholder RIV4 tre gange mere hæmagglutininprotein end standarddosis konventionel influenzavaccine, som har stærkere immunogenicitet [2]. Eksisterende undersøgelser har vist, at RIV4 er mere beskyttende end standarddosis-influenzavaccinen hos ældre voksne, og der er behov for mere fuldstændig evidens for at sammenligne de to i yngre befolkningsgrupper.

Den 14. december 2023 offentliggjorde New England Journal of Medicine (NEJM) et studie af Amber Hsiao et al., Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, USA. Studiet er et studie fra den virkelige verden, der anvendte en populationsrandomiseret tilgang til at evaluere den beskyttende effekt af RIV4 versus en quadrivalent standarddosis inaktiveret influenzavaccine (SD-IIV4) hos personer under 65 år i løbet af to influenzasæsoner fra 2018 til 2020.

Afhængigt af KPNC-faciliteternes serviceområde og størrelse blev de tilfældigt tildelt enten gruppe A eller gruppe B (figur 1), hvor gruppe A modtog RIV4 i den første uge, gruppe B modtog SD-IIV4 i den første uge, og derefter modtog hver facilitet de to vacciner skiftevis ugentligt indtil slutningen af ​​den nuværende influenzasæson. Studiets primære endepunkt var PCR-bekræftede influenzatilfælde, og sekundære endepunkter omfattede influenza A, influenza B og influenzarelaterede hospitalsindlæggelser. Læger på hver facilitet udfører influenza-PCR-test efter eget skøn baseret på patientens kliniske præsentation og indhenter oplysninger om diagnoser, laboratorietest og vaccinationer både indlagte og ambulante patienter via elektroniske patientjournaler.

Studiet omfattede voksne i alderen 18 til 64 år, hvor 50 til 64 år var den primære analyserede aldersgruppe. Resultaterne viste, at den relative beskyttende effekt (rVE) af RIV4 sammenlignet med SD-IIV4 mod PCR-bekræftet influenza var 15,3 % (95 % CI, 5,9-23,8) hos personer i alderen 50 til 64 år. Den relative beskyttelse mod influenza A var 15,7 % (95 % CI, 6,0-24,5). Der blev ikke vist nogen statistisk signifikant relativ beskyttende effekt for influenza B eller influenzarelaterede hospitalsindlæggelser. Derudover viste eksplorative analyser, at RIV4 hos personer i alderen 18-49 år, både for influenza (rVE, 10,8 %; 95 % CI, 6,6-14,7) og influenza A (rVE, 10,2 %; 95 % CI, 1,4-18,2), viste bedre beskyttelse end SD-IIV4.

Et tidligere randomiseret, dobbeltblindet, positivt kontrolleret klinisk effektforsøg viste, at RIV4 havde bedre beskyttelse end SD-IIV4 hos personer på 50 år og derover (rVE, 30%; 95% CI, 10~47) [3]. Dette studie viser endnu engang gennem store data fra den virkelige verden, at rekombinante influenzavacciner giver bedre beskyttelse end traditionelle inaktiverede vacciner og supplerer beviserne for, at RIV4 også giver bedre beskyttelse hos yngre befolkningsgrupper. Studiet analyserede forekomsten af ​​respiratorisk syncytialvirus (RSV)-infektion i begge grupper (RSV-infektion burde være sammenlignelig i begge grupper, fordi influenzavaccine ikke forhindrer RSV-infektion), udelukkede andre forstyrrende faktorer og verificerede resultaternes robusthed gennem flere følsomhedsanalyser.

Den nye gruppe-randomiserede designmetode, der blev anvendt i dette studie, især den alternerende vaccination af den eksperimentelle vaccine og kontrolvaccinen på ugentlig basis, afbalancerede bedre de interfererende faktorer mellem de to grupper. På grund af designets kompleksitet er kravene til forskningsudførelse dog højere. I dette studie resulterede en utilstrækkelig forsyning af rekombinant influenzavaccine i, at et større antal personer, der burde have modtaget RIV4, fik SD-IIV4, hvilket resulterede i en større forskel i antallet af deltagere mellem de to grupper og en mulig risiko for bias. Derudover var studiet oprindeligt planlagt til at blive udført fra 2018 til 2021, og fremkomsten af ​​COVID-19 og dets forebyggelses- og kontrolforanstaltninger har påvirket både studiet og intensiteten af ​​influenzaepidemien, herunder forkortelsen af ​​influenzasæsonen 2019-2020 og fraværet af influenzasæsonen 2020-2021. Data fra kun to "unormale" influenzasæsoner fra 2018 til 2020 er tilgængelige, så mere forskning er nødvendig for at vurdere, om disse resultater holder stik på tværs af flere sæsoner, forskellige cirkulerende stammer og vaccinekomponenter.

Alt i alt beviser denne undersøgelse yderligere muligheden for at anvende rekombinante genetisk modificerede vacciner inden for influenzavacciner og lægger også et solidt teknisk fundament for fremtidig forskning og udvikling af innovative influenzavacciner. Den rekombinante genmodificerede vaccineteknologiplatform er ikke afhængig af kyllingeembryoner og har fordelene ved en kort produktionscyklus og høj produktionsstabilitet. Sammenlignet med traditionelle inaktiverede influenzavacciner har den dog ingen signifikant fordel i beskyttelse, og det er vanskeligt at løse immunforsvarets undslippefænomen forårsaget af stærkt muterede influenzavirusser fra roden. I lighed med traditionelle influenzavacciner kræves der årlig stammeforudsigelse og antigenudskiftning.

I lyset af nye influenzavarianter bør vi stadig være opmærksomme på udviklingen af ​​universelle influenzavacciner i fremtiden. Udviklingen af ​​en universel influenzavaccine bør gradvist udvide omfanget af beskyttelse mod virusstammer og i sidste ende opnå effektiv beskyttelse mod alle stammer i forskellige år. Derfor bør vi fortsat fremme designet af bredspektrede immunogener baseret på HA-protein i fremtiden, fokusere på NA, et andet overfladeprotein af influenzavirus, som et centralt vaccinemål og fokusere på respiratoriske immuniseringsteknologiske ruter, der er mere fordelagtige til at inducere flerdimensionelle beskyttende reaktioner, herunder lokal cellulær immunitet (såsom næsesprayvaccine, inhalerbar tørpulvervaccine osv.). Fortsæt med at fremme forskning i mRNA-vacciner, bærervacciner, nye adjuvanser og andre tekniske platforme og realisere udviklingen af ​​ideelle universelle influenzavacciner, der "reagerer på alle ændringer uden at ændre sig".