nyheder

I skyggen af ​​Covid-19-pandemien står den globale folkesundhed over for hidtil usete udfordringer. Det er dog netop i en sådan krise, at videnskab og teknologi har demonstreret deres enorme potentiale og magt. Siden epidemiens udbrud har det globale videnskabelige samfund og regeringer samarbejdet tæt for at fremme den hurtige udvikling og markedsføring af vacciner og opnået bemærkelsesværdige resultater. Problemer som ujævn fordeling af vacciner og utilstrækkelig offentlig vilje til at modtage vaccinationer plager dog stadig den globale kamp mod pandemien.

Før Covid-19-pandemien var influenzaen i 1918 det mest alvorlige udbrud af infektionssygdomme i amerikansk historie, og dødstallet forårsaget af denne Covid-19-pandemi var næsten dobbelt så højt som influenzaen i 1918. Covid-19-pandemien har drevet ekstraordinære fremskridt inden for vacciner, leveret sikre og effektive vacciner til menneskeheden og demonstreret det medicinske samfunds evne til hurtigt at reagere på store udfordringer i lyset af presserende folkesundhedsbehov. Det er bekymrende, at der er en skrøbelig tilstand på det nationale og globale vaccineområde, herunder spørgsmål relateret til vaccinedistribution og -administration. Den tredje erfaring er, at partnerskaber mellem private virksomheder, regeringer og den akademiske verden er afgørende for at fremme den hurtige udvikling af den første generation af Covid-19-vaccinen. Baseret på disse erfaringer søger Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) støtte til udviklingen af ​​en ny generation af forbedrede vacciner.

NextGen-projektet er et initiativ på 5 milliarder dollars, der er finansieret af Department of Health and Human Services, og som har til formål at udvikle den næste generation af sundhedsløsninger til Covid-19. Denne plan vil støtte dobbeltblindede, aktivt kontrollerede fase 2b-forsøg for at evaluere sikkerheden, effekten og immunogeniciteten af ​​eksperimentelle vacciner i forhold til godkendte vacciner i forskellige etniske og racemæssige befolkningsgrupper. Vi forventer, at disse vaccineplatforme vil være anvendelige på andre vacciner mod infektionssygdomme, hvilket gør dem i stand til hurtigt at reagere på fremtidige sundheds- og sikkerhedstrusler. Disse eksperimenter vil involvere flere overvejelser.

Det primære endepunkt for det foreslåede fase 2b kliniske forsøg er en forbedring af vaccineeffektiviteten på over 30 % over en 12-måneders observationsperiode sammenlignet med allerede godkendte vacciner. Forskerne vil evaluere den nye vaccines effektivitet baseret på dens beskyttende effekt mod symptomatisk Covid-19. Derudover vil deltagerne som et sekundært endepunkt foretage ugentlige selvtests med næsepodninger for at indhente data om asymptomatiske infektioner. De vacciner, der i øjeblikket er tilgængelige i USA, er baseret på spikeproteinantigener og administreres via intramuskulær injektion, mens den næste generation af kandidatvacciner vil være baseret på en mere forskelligartet platform, herunder spikeproteingener og mere konserverede regioner af virusgenomet, såsom gener, der koder for nukleokapsid-, membran- eller andre ikke-strukturelle proteiner. Den nye platform kan omfatte rekombinante virale vektorvacciner, der bruger vektorer med/uden evnen til at replikere og indeholde gener, der koder for SARS-CoV-2 strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Anden generations selvamplificerende mRNA (samRNA) vaccine er en hurtigt voksende teknologisk form, der kan evalueres som en alternativ løsning. SamRNA-vaccinen koder for replikaser, der bærer udvalgte immunogene sekvenser ind i lipid-nanopartikler for at udløse præcise adaptive immunresponser. De potentielle fordele ved denne platform omfatter lavere RNA-doser (som kan reducere reaktivitet), længerevarende immunresponser og mere stabile vacciner ved køleskabstemperaturer.

Definitionen af ​​korrelation af beskyttelse (CoP) er et specifikt adaptivt humoralt og cellulært immunrespons, der kan yde beskyttelse mod infektion eller reinfektion med specifikke patogener. Fase 2b-forsøget vil evaluere de potentielle CoP'er for Covid-19-vaccinen. For mange vira, herunder coronavirusser, har det altid været en udfordring at bestemme CoP, fordi flere komponenter i immunresponset arbejder sammen for at inaktivere virussen, herunder neutraliserende og ikke-neutraliserende antistoffer (såsom agglutinationsantistoffer, udfældningsantistoffer eller komplementfikseringsantistoffer), isotypeantistoffer, CD4+ og CD8+ T-celler, antistof Fc-effektorfunktion og hukommelsesceller. Mere komplekst kan disse komponenters rolle i at modstå SARS-CoV-2 variere afhængigt af det anatomiske sted (såsom kredsløb, væv eller luftvejsslimhindeoverflade) og det betragtede endepunkt (såsom asymptomatisk infektion, symptomatisk infektion eller alvorlig sygdom).

Selvom det stadig er udfordrende at identificere CoP, kan resultaterne af vaccineforsøg før godkendelse hjælpe med at kvantificere forholdet mellem niveauer af neutraliserende antistoffer i blodet og vaccinens effektivitet. Identificer flere fordele ved CoP. En omfattende CoP kan gøre immunbrobygningsstudier på nye vaccineplatforme hurtigere og mere omkostningseffektive end store placebokontrollerede forsøg og hjælpe med at evaluere vaccinens beskyttende evne hos populationer, der ikke er inkluderet i vaccineeffektivitetsforsøg, såsom børn. Bestemmelse af CoP kan også evaluere varigheden af ​​immunitet efter infektion med nye stammer eller vaccination mod nye stammer og hjælpe med at bestemme, hvornår boostervaccinationer er nødvendige.

Den første Omicron-variant dukkede op i november 2021. Sammenlignet med den oprindelige stamme har den cirka 30 aminosyrer erstattet (inklusive 15 aminosyrer i spike-proteinet) og er derfor udpeget som en variant, der giver anledning til bekymring. I den tidligere epidemi forårsaget af flere COVID-19-varianter såsom alfa, beta, delta og kappa, blev den neutraliserende aktivitet af antistoffer produceret ved infektion eller vaccination mod Omikjon-varianten reduceret, hvilket fik Omikjon til at erstatte delta-virussen globalt inden for få uger. Selvom Omicrons replikationsevne i nedre luftvejsceller er faldet sammenlignet med tidlige stammer, førte det i første omgang til en kraftig stigning i infektionsraterne. Den efterfølgende udvikling af Omicron-varianten forbedrede gradvist dens evne til at omgå eksisterende neutraliserende antistoffer, og dens bindingsaktivitet til angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-receptorer steg også, hvilket førte til en stigning i transmissionsraten. Den alvorlige belastning af disse stammer (inklusive JN.1-afkom af BA.2.86) er dog relativt lav. Ikke-humoral immunitet kan være årsagen til sygdommens lavere sværhedsgrad sammenlignet med tidligere transmissioner. Overlevelsen af ​​Covid-19-patienter, der ikke producerede neutraliserende antistoffer (såsom dem med behandlingsinduceret B-celle-mangel), understreger yderligere vigtigheden af ​​cellulær immunitet.

Disse observationer indikerer, at antigenspecifikke hukommelses-T-celler er mindre påvirket af spike protein escape-mutationer i mutante stammer sammenlignet med antistoffer. Hukommelses-T-celler synes at være i stand til at genkende stærkt konserverede peptidepitoper på spike protein receptorbindingsdomæner og andre viralt kodede strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Denne opdagelse kan forklare, hvorfor mutante stammer med lavere følsomhed over for eksisterende neutraliserende antistoffer kan være forbundet med mildere sygdom, og påpege nødvendigheden af ​​at forbedre detektionen af ​​T-cellemedierede immunresponser.

De øvre luftveje er det første kontakt- og indgangspunkt for respiratoriske vira såsom coronavirusser (næseepitelet er rigt på ACE2-receptorer), hvor både medfødte og adaptive immunresponser forekommer. De nuværende tilgængelige intramuskulære vacciner har begrænset evne til at fremkalde stærke slimhindeimmunresponser. I populationer med høje vaccinationsrater kan den fortsatte prævalens af variantstammen udøve selektivt pres på variantstammen, hvilket øger sandsynligheden for immunudslip. Slimhindevacciner kan stimulere både lokale respiratoriske slimhindeimmunresponser og systemiske immunresponser, hvilket begrænser samfundssmitte og gør dem til en ideel vaccine. Andre vaccinationsveje omfatter intradermal (mikroarray-plaster), oral (tablet), intranasal (spray eller dråbe) eller inhalation (aerosol). Fremkomsten af ​​nålefri vacciner kan reducere tøven over for vacciner og øge deres accept. Uanset hvilken tilgang der vælges, vil forenkling af vaccination reducere byrden for sundhedspersonale og derved forbedre vaccinetilgængeligheden og lette fremtidige pandemiresponsforanstaltninger, især når det er nødvendigt at implementere store vaccinationsprogrammer. Effektiviteten af ​​enkeltdosis-boostervacciner ved brug af enterisk overtrukne, temperaturstabile vaccinetabletter og intranasale vacciner vil blive evalueret ved at vurdere antigenspecifikke IgA-responser i mave-tarm- og luftvejskanalen.

I fase 2b kliniske forsøg er omhyggelig overvågning af deltagernes sikkerhed lige så vigtig som forbedring af vaccinens effektivitet. Vi vil systematisk indsamle og analysere sikkerhedsdata. Selvom sikkerheden af ​​Covid-19-vacciner er veldokumenteret, kan der forekomme bivirkninger efter enhver vaccination. I NextGen-forsøget vil cirka 10.000 deltagere gennemgå en risikovurdering for bivirkninger og vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten forsøgsvaccinen eller en godkendt vaccine i forholdet 1:1. En detaljeret vurdering af lokale og systemiske bivirkninger vil give vigtige oplysninger, herunder forekomsten af ​​komplikationer såsom myokarditis eller perikarditis.

En alvorlig udfordring for vaccineproducenter er behovet for at opretholde hurtige reaktionsevner. Producenter skal være i stand til at producere hundredvis af millioner doser vacciner inden for 100 dage efter udbruddet, hvilket også er et mål sat af regeringen. Efterhånden som pandemien svækkes, og pandemiens pause nærmer sig, vil vaccineefterspørgslen falde kraftigt, og producenterne vil stå over for udfordringer relateret til at bevare forsyningskæder, basismaterialer (enzymer, lipider, buffere og nukleotider) samt påfyldnings- og forarbejdningskapaciteter. I øjeblikket er efterspørgslen efter Covid-19-vacciner i samfundet lavere end efterspørgslen i 2021, men produktionsprocesser, der opererer i en skala mindre end "fuldskalapandemien", skal stadig valideres af regulerende myndigheder. Yderligere klinisk udvikling kræver også validering fra regulerende myndigheder, hvilket kan omfatte konsistensundersøgelser mellem batcher og efterfølgende fase 3-effektivitetsplaner. Hvis resultaterne af det planlagte fase 2b-forsøg er optimistiske, vil det i høj grad reducere de relaterede risici ved at udføre fase 3-forsøg og stimulere private investeringer i sådanne forsøg og dermed potentielt opnå kommerciel udvikling.

Varigheden af ​​den nuværende epidemipause er stadig ukendt, men nylige erfaringer tyder på, at denne periode ikke bør spildes. Denne periode har givet os en mulighed for at udvide folks forståelse af vaccineimmunologi og genopbygge tilliden til vacciner for så mange mennesker som muligt.