nyheder

Randomiserede kontrollerede forsøg (RCTS) er guldstandarden til evaluering af en behandlings sikkerhed og effekt. I nogle tilfælde er RCT dog ikke mulig, så nogle forskere foreslår metoden til at designe observationsstudier i henhold til RCT-princippet, det vil sige, at observationsstudier gennem "target experiment simulation" simuleres til RCT for at forbedre deres validitet.

Randomiserede kontrollerede forsøg (RCTS) er kriterier for evaluering af den relative sikkerhed og effekt af medicinske interventioner. Selvom analyser af observationsdata fra epidemiologiske studier og medicinske databaser (herunder elektroniske patientjournaler [EHR] og data om medicinske krav) har fordelene ved store stikprøvestørrelser, rettidig adgang til data og evnen til at vurdere "virkelige" effekter, er disse analyser tilbøjelige til bias, der underminerer styrken af ​​den evidens, de producerer. I lang tid er det blevet foreslået at designe observationsstudier i henhold til principperne for RCT for at forbedre validiteten af ​​resultaterne. Der er en række metodologiske tilgange, der forsøger at drage årsagssammenhænge fra observationsdata, og et stigende antal forskere simulerer designet af observationsstudier til hypotetiske RCTS gennem "target trial simulation".

Rammeværket for simulering af målstudier kræver, at design og analyse af observationsstudier er i overensstemmelse med hypotetiske RCTS, der adresserer det samme forskningsspørgsmål. Selvom denne tilgang giver en struktureret tilgang til design, analyse og rapportering, der har potentiale til at forbedre kvaliteten af ​​observationsstudier, er studier udført på denne måde stadig tilbøjelige til bias fra flere kilder, herunder forstyrrende effekter fra uobserverede kovariater. Sådanne studier kræver detaljerede designelementer, analytiske metoder til at adressere forstyrrende faktorer og følsomhedsanalyserapporter.
I studier, der bruger target-trial simulation-tilgangen, opstiller forskerne en hypotetisk RCTS, der ideelt set ville blive udført for at løse et specifikt forskningsproblem, og opstiller derefter observationsstudiedesignelementer, der er i overensstemmelse med denne "target-test" RCTS. Nødvendige designelementer omfatter inkludering af eksklusionskriterier, deltagerudvælgelse, behandlingsstrategi, behandlingstildeling, start og slut af opfølgning, resultatmål, effektvurdering og statistisk analyseplan (SAP). For eksempel brugte Dickerman et al. en target-trial simulationsramme og anvendte EHR-data fra det amerikanske veteranministerium (VA) til at sammenligne effektiviteten af ​​BNT162b2- og mRNA-1273-vacciner i forebyggelsen af ​​SARS-CoV-2-infektioner, hospitalsindlæggelser og dødsfald.

En nøgle til simuleringen af ​​et målrettet forsøg er at indstille "tidspunkt nul", det tidspunkt, hvor deltagernes berettigelse vurderes, behandling tildeles, og opfølgning påbegyndes. I VA Covid-19-vaccinestudiet blev tidspunkt nul defineret som datoen for den første vaccinedosis. Ved at samle tidspunktet for at bestemme berettigelse, tildele behandling og starte opfølgning til tidspunkt nul reduceres vigtige kilder til bias, især udødelig tidsbias i bestemmelsen af ​​behandlingsstrategier efter start af opfølgning og selektionsbias i start af opfølgning efter tildeling af behandling. Hos VA
I Covid-19-vaccinestudiet var der en ikke-dødstidspunktsbias, hvis deltagerne blev tildelt behandlingsgruppen til analyse baseret på, hvornår de modtog den anden vaccinedosis, og opfølgningen blev påbegyndt på tidspunktet for den første vaccinedosis. Hvis behandlingsgruppen tildeles på tidspunktet for den første vaccinedosis, og opfølgningen begynder på tidspunktet for den anden vaccinedosis, opstår der selektionsbias, fordi kun dem, der modtog to doser vaccine, vil blive inkluderet.

Målrettede forsøgssimuleringer hjælper også med at undgå situationer, hvor de terapeutiske virkninger ikke er klart defineret, hvilket er en almindelig vanskelighed i observationsstudier. I VA Covid-19-vaccinestudiet matchede forskere deltagere baseret på baseline-karakteristika og vurderede behandlingseffektivitet baseret på forskelle i udfaldsrisiko efter 24 uger. Denne tilgang definerer eksplicit effektestimater som forskelle i Covid-19-resultater mellem vaccinerede populationer med afbalancerede baseline-karakteristika, svarende til RCT-effektestimater for det samme problem. Som forfatterne af studiet påpeger, kan sammenligning af resultater af to lignende vacciner være mindre påvirket af forstyrrende faktorer end sammenligning af resultater for vaccinerede og uvaccinerede personer.

Selv hvis elementerne er vellykket afstemt med RCTS, afhænger validiteten af ​​et studie, der bruger en target-trial simuleringsramme, af valget af antagelser, design- og analysemetoder samt kvaliteten af ​​de underliggende data. Selvom validiteten af ​​RCT-resultater også afhænger af kvaliteten af ​​design og analyse, er resultaterne af observationsstudier også truet af forstyrrende faktorer. Som ikke-randomiserede studier er observationsstudier ikke immune over for forstyrrende faktorer som RCTS, og deltagere og klinikere er ikke blinde, hvilket kan påvirke resultatvurderingen og studieresultaterne. I VA Covid-19-vaccinestudiet brugte forskerne en parringstilgang til at afbalancere fordelingen af ​​baseline-karakteristika for de to grupper af deltagere, herunder alder, køn, etnicitet og urbaniseringsgrad, hvor de boede. Forskelle i fordelingen af ​​andre karakteristika, såsom beskæftigelse, kan også være forbundet med risikoen for Covid-19-infektion og vil være resterende forstyrrende faktorer.

Mange studier, der bruger target-trial-simuleringsmetoder, anvender "virkelige data" (RWD), såsom EHR-data. Fordelene ved RWD omfatter, at den er rettidig, skalerbar og afspejler behandlingsmønstre i konventionel pleje, men skal vejes op mod problemer med datakvaliteten, herunder manglende data, unøjagtig og inkonsekvent identifikation og definition af deltagerkarakteristika og resultater, inkonsekvent administration af behandling, forskellig hyppighed af opfølgende vurderinger og tab af adgang på grund af overførsel af deltagere mellem forskellige sundhedssystemer. VA-studiet anvendte data fra et enkelt EHR, hvilket afbødede vores bekymringer om datauoverensstemmelser. Ufuldstændig bekræftelse og dokumentation af indikatorer, herunder komorbiditeter og resultater, er dog fortsat en risiko.
Deltagerudvælgelse i analytiske stikprøver er ofte baseret på retrospektive data, hvilket kan føre til udvælgelsesbias ved at udelukke personer med manglende baseline-information. Selvom disse problemer ikke er unikke for observationsstudier, er de kilder til resterende bias, som målrettede forsøgssimuleringer ikke direkte kan adressere. Derudover er observationsstudier ofte ikke præregistrerede, hvilket forværrer problemer som designfølsomhed og publikationsbias. Fordi forskellige datakilder, designs og analysemetoder kan give meget forskellige resultater, skal studiedesign, analysemetode og grundlag for datakildeudvælgelse være forudbestemt.

Der findes retningslinjer for udførelse og rapportering af studier ved hjælp af Target Trial Simulation framework, der forbedrer studiets kvalitet og sikrer, at rapporten er detaljeret nok til, at læseren kritisk kan evaluere den. For det første bør forskningsprotokoller og SAP udarbejdes på forhånd inden dataanalyse. SAP bør omfatte detaljerede statistiske metoder til at håndtere bias på grund af konfoundere samt følsomhedsanalyser for at vurdere resultaternes robusthed i forhold til væsentlige kilder til bias, såsom konfoundere og manglende data.

Titel-, abstract- og metodeafsnittene bør tydeligt gøre det muligt at fastslå, at studiedesignet er et observationsstudie for at undgå forveksling med RCTS, og der bør skelnes mellem observationsstudier, der er blevet udført, og hypotetiske forsøg, der forsøges simuleret. Forskeren bør specificere kvalitetsmål såsom datakilden, dataelementernes pålidelighed og validitet, og hvis det er muligt, liste andre publicerede studier, der bruger datakilden. Investigatoren bør også give en tabel, der skitserer designelementerne i målstudiet og dets observationssimulering, samt en klar indikation af, hvornår egnethed skal bestemmes, opfølgning skal iværksættes og behandling skal tildeles.
I studier, der anvender simuleringer af målrettede forsøg, hvor en behandlingsstrategi ikke kan bestemmes ved baseline (såsom studier af behandlingsvarighed eller brugen af ​​kombinationsbehandlinger), bør en løsning på ikke-dødstidspunktsbias beskrives. Forskere bør rapportere meningsfulde følsomhedsanalyser for at vurdere robustheden af ​​studieresultaterne i forhold til centrale kilder til bias, herunder kvantificering af den potentielle indvirkning af diskrete konfoundere og undersøgelse af ændringer i resultater, når centrale designelementer er fastsat på anden måde. Brugen af ​​negative kontrolresultater (resultater, der er stærkt uafhængige af den eksponering, der giver anledning til bekymring) kan også hjælpe med at kvantificere resterende bias.

Selvom observationsstudier kan analysere problemstillinger, der muligvis ikke er mulige at udføre RCTS, og kan drage fordel af RWD (Reverse Working Data Analysis), har observationsstudier også mange potentielle kilder til bias. Simuleringsrammen for target trial forsøger at adressere nogle af disse bias, men skal simuleres og rapporteres omhyggeligt. Da konfoundere kan føre til bias, skal der udføres følsomhedsanalyser for at vurdere resultaternes robusthed i forhold til uobserverede konfoundere, og resultaterne skal fortolkes for at tage højde for ændringer i resultaterne, når der gøres andre antagelser om konfounderne. Hvis den implementeres stringent, kan simuleringsrammen for target trial være en nyttig metode til systematisk at fastsætte observationsstudiedesigns, men det er ikke et universalmiddel.