nyheder

Placeboeffekten refererer til følelsen af ​​forbedring af helbredet i menneskekroppen på grund af positive forventninger ved ineffektiv behandling, mens den tilsvarende anti-placeboeffekt er faldet i effekt forårsaget af negative forventninger ved modtagelse af aktive lægemidler eller forekomsten af ​​bivirkninger på grund af negative forventninger ved modtagelse af placebo, hvilket kan føre til forværring af tilstanden. De er almindeligt forekommende i klinisk behandling og forskning og kan påvirke patienters effekt og resultater.

Placeboeffekten og anti-placeboeffekten er de effekter, der genereres af patienters positive og negative forventninger til deres egen sundhedstilstand. Disse effekter kan forekomme i forskellige kliniske miljøer, herunder brug af aktive lægemidler eller placebo til behandling i klinisk praksis eller forsøg, indhentning af informeret samtykke, givne medicinske oplysninger og udførelse af folkesundhedsfremmende aktiviteter. Placeboeffekten fører til gunstige resultater, mens anti-placeboeffekten fører til skadelige og farlige resultater.

Forskellene i behandlingsrespons og præsentationssymptomer hos forskellige patienter kan delvist tilskrives placebo- og anti-placeboeffekter. I klinisk praksis er hyppigheden og intensiteten af ​​placeboeffekter vanskelige at bestemme, mens hyppigheds- og intensitetsintervallet af placeboeffekter er bredt under eksperimentelle forhold. For eksempel er responsen på placebo i mange dobbeltblindede kliniske forsøg til behandling af smerte eller psykisk sygdom den samme som på aktive lægemidler, og op til 19 % af voksne og 26 % af ældre deltagere, der fik placebo, rapporterede bivirkninger. Derudover stoppede op til 1/4 af patienterne, der fik placebo, i kliniske forsøg med at tage medicinen på grund af bivirkninger, hvilket tyder på, at anti-placeboeffekten kan føre til seponering af aktivt lægemiddel eller dårlig compliance.

De neurobiologiske mekanismer bag placebo- og antiplaceboeffekter
Placeboeffekten har vist sig at være forbundet med frigivelsen af ​​mange stoffer, såsom endogene opioider, cannabinoider, dopamin, oxytocin og vasopressin. Virkningen af ​​hvert stof er rettet mod målsystemet (dvs. smerte, bevægelse eller immunsystem) og sygdomme (såsom gigt eller Parkinsons sygdom). For eksempel er dopaminfrigivelse involveret i placeboeffekten i behandlingen af ​​Parkinsons sygdom, men ikke i placeboeffekten i behandlingen af ​​kronisk eller akut smerte.

Forværringen af ​​smerte forårsaget af verbal suggestion i eksperimentet (en anti-placeboeffekt) har vist sig at være medieret af neuropeptidet cholecystokinin og kan blokeres af proglutamid (som er en type A- og type B-receptorantagonist af cholecystokinin). Hos raske individer er denne sproginducerede hyperalgesi forbundet med øget aktivitet af den hypothalamiske hypofyse-binyreakse. Benzodiazepinlægemidlet diazepam kan modvirke hyperalgesi og hyperaktivitet af den hypothalamiske hypofyse-binyreakse, hvilket tyder på, at angst er involveret i disse anti-placeboeffekter. Alanin kan dog blokere hyperalgesi, men kan ikke blokere overaktivitet af den hypothalamiske hypofyse-binyreakse, hvilket tyder på, at cholecystokinin-systemet er involveret i hyperalgesi-delen af ​​anti-placeboeffekten, men ikke i angstdelen. Genetiks indflydelse på placebo- og anti-placeboeffekter er forbundet med haplotyper af enkeltnukleotidpolymorfier i dopamin-, opioid- og endogene cannabinoidgener.

En metaanalyse på deltagerniveau af 20 funktionelle neuroimaging-studier med 603 raske deltagere viste, at placeboeffekten forbundet med smerte kun havde en lille indvirkning på smerterelaterede funktionelle billeddannelsesmanifestationer (benævnt neurogene smertesignaturer). Placeboeffekten kan spille en rolle på flere niveauer af hjernenetværk, som fremmer følelser og deres indvirkning på multifaktorielle subjektive smerteoplevelser. Hjerne- og rygmarvsbilleddannelse viser, at anti-placeboeffekten fører til en stigning i smertesignaltransmissionen fra rygmarven til hjernen. I eksperimentet for at teste deltagernes respons på placebocremer blev disse cremer beskrevet som smertefremkaldende og mærket som høje eller lave i pris. Resultaterne viste, at smertetransmissionsområder i hjernen og rygmarven blev aktiveret, når folk forventede at opleve mere alvorlige smerter efter at have modtaget behandling med dyre cremer. Tilsvarende har nogle eksperimenter testet smerter induceret af varme, der kan lindres af det potente opioidlægemiddel remifentanil. Blandt deltagere, der troede, at remifentanil var blevet seponeret, blev hippocampus aktiveret, og anti-placeboeffekten blokerede lægemidlets effekt, hvilket tyder på, at stress og hukommelse var involveret i denne effekt.

Forventninger, sproglige tips og rammeeffekter
De molekylære begivenheder og ændringer i det neurale netværk, der ligger til grund for placebo- og anti-placeboeffekter, medieres af deres forventede eller forudsigelige fremtidige resultater. Hvis forventningen kan realiseres, kaldes den forventning. Forventninger kan måles og påvirkes af ændringer i opfattelse og kognition. Forventninger kan genereres på forskellige måder, herunder tidligere erfaringer med lægemiddelvirkninger og bivirkninger (såsom smertestillende virkninger efter medicinering), verbale instruktioner (såsom at blive informeret om, at en bestemt medicin kan lindre smerter) eller sociale observationer (såsom direkte observation af symptomlindring hos andre efter at have taget den samme medicin). Nogle forventninger og placebo- og anti-placeboeffekter kan dog ikke realiseres. For eksempel kan vi betinget inducere immunsuppressive reaktioner hos patienter, der gennemgår nyretransplantation. Bevismetoden er at anvende neutrale stimuli, der tidligere er parret med immunsuppressive midler, på patienter. Brugen af ​​neutral stimulering alene reducerer også T-celleproliferation.

I kliniske sammenhænge påvirkes forventningerne af den måde, lægemidler beskrives på, eller den anvendte "ramme". Sammenlignet med maskeret administration, hvor patienten ikke er klar over administrationstiden, vil den behandling, du modtager under administration af morfin, indikere, at det effektivt kan lindre smerter, medføre betydelige fordele efter operation. Direkte påmindelser om bivirkninger kan også være selvopfyldende. En undersøgelse omfattede patienter behandlet med betablokkeren atenolol for hjertesygdomme og hypertension, og resultaterne viste, at forekomsten af ​​seksuelle bivirkninger og erektil dysfunktion var 31% hos patienter, der bevidst blev informeret om potentielle bivirkninger, mens forekomsten kun var 16% hos patienter, der ikke blev informeret om bivirkninger. Tilsvarende oplevede 43% af de patienter, der eksplicit blev informeret om seksuelle bivirkninger, bivirkninger blandt patienter, der tog finasterid på grund af godartet prostataforstørrelse, mens denne andel var 15% blandt patienter, der ikke blev informeret om seksuelle bivirkninger. En undersøgelse omfattede astmapatienter, der inhalerede forstøvet saltvand og blev informeret om, at de inhalerede allergener. Resultaterne viste, at omkring halvdelen af ​​patienterne oplevede vejrtrækningsbesvær, øget luftvejsmodstand og nedsat lungekapacitet. Blandt astmapatienter, der inhalerede bronkokonstriktorer, oplevede de, der blev informeret om bronkokonstriktorer, mere alvorlig åndedrætsbesvær og luftvejsmodstand end dem, der blev informeret om bronkodilatatorer.

Derudover kan sproginducerede forventninger forårsage specifikke symptomer såsom smerte, kløe og kvalme. Efter sprogsuggestion kan stimuli relateret til lavintensitetssmerter opfattes som højintensitetssmerter, mens taktile stimuli kan opfattes som smerte. Ud over at fremkalde eller forværre symptomer kan negative forventninger også reducere virkningen af ​​aktive lægemidler. Hvis den falske information om, at medicin vil forværre snarere end lindre smerten, formidles til patienter, kan effekten af ​​lokale smertestillende midler blokeres. Hvis 5-hydroxytryptaminreceptoragonisten rizitriptan fejlagtigt mærkes som placebo, kan den reducere dens virkning i behandling af migræneanfald. Tilsvarende kan negative forventninger også reducere den smertestillende effekt af opioidlægemidler på eksperimentelt induceret smerte.

Læringsmekanismer i placebo- og antiplaceboeffekter
Både læring og klassisk betingning er involveret i placebo- og antiplaceboeffekter. I mange kliniske situationer kan neutrale stimuli, der tidligere har været forbundet med lægemidlers gavnlige eller skadelige virkninger gennem klassisk betingning, producere fordele eller bivirkninger uden brug af aktive lægemidler i fremtiden.

Hvis f.eks. miljø- eller smagssignaler gentagne gange parres med morfin, kan de samme signaler, der bruges med placebo i stedet for morfin, stadig have smertestillende virkninger. Hos psoriasispatienter, der fik intervalbehandling med reduceret dosis glukokortikoid og placebo (såkaldt dosisforlængende placebo), var recidivraten for psoriasis den samme som hos patienter, der fik fuld dosis glukokortikoidbehandling. I kontrolgruppen af ​​patienter, der fik den samme kortikosteroidreduktionsregime, men ikke fik placebo med intervaller, var recidivraten så høj som tre gange så høj som i placebogruppen, der fik dosisfortsat behandling. Lignende konditionerende effekter er blevet rapporteret i behandlingen af ​​kronisk søvnløshed og i brugen af ​​amfetamin til børn med ADHD.

Tidligere behandlingserfaringer og læringsmekanismer driver også anti-placeboeffekten. Blandt kvinder, der modtager kemoterapi på grund af brystkræft, vil 30% af dem have forventet kvalme efter eksponering for miljømæssige signaler (såsom at komme på hospitalet, møde med lægepersonale eller gå ind i et rum, der ligner infusionsrummet), som var neutrale før eksponering, men som havde været forbundet med infusion. Nyfødte, der har gennemgået gentagen venepunktur, udviser straks gråd og smerter under alkoholrensning af deres hud før venepunktur. At vise allergener i lukkede beholdere til astmapatienter kan udløse astmaanfald. Hvis en væske med en specifik lugt, men uden gavnlige biologiske effekter, tidligere er blevet parret med et aktivt lægemiddel med betydelige bivirkninger (såsom tricykliske antidepressiva), kan brugen af ​​denne væske sammen med placebo også forårsage bivirkninger. Hvis visuelle signaler (såsom lys og billeder) tidligere er blevet parret med eksperimentelt induceret smerte, kan brugen af ​​disse visuelle signaler alene også forårsage smerte i fremtiden.

Kendskab til andres erfaringer kan også føre til placebo- og antiplaceboeffekter. At se smertelindring fra andre kan også forårsage en placebo-analgetisk effekt, som i størrelsesorden svarer til den smertestillende effekt, man selv oplever før behandlingen. Der er eksperimentelle beviser, der tyder på, at det sociale miljø og demonstration kan forårsage bivirkninger. For eksempel, hvis deltagere er vidne til, at andre rapporterer bivirkninger af placebo, rapporterer smerter efter brug af en inaktiv salve eller indånder indeluft beskrevet som "potentielt giftig", kan det også føre til bivirkninger hos deltagere, der udsættes for den samme placebo, inaktive salve eller indeluft.

Massemedier og ikke-professionelle medierapporter, information indhentet fra internettet og direkte kontakt med andre symptomatiske personer kan alle fremme anti-placebo-reaktionen. For eksempel er rapporteringsraten for bivirkninger ved statiner korreleret med intensiteten af ​​negativ rapportering om statiner. Der er et særligt levende eksempel, hvor antallet af rapporterede bivirkninger steg med 2000 gange, efter at negative medier og tv-rapporter påpegede skadelige ændringer i formelen for et skjoldbruskkirtellægemiddel og kun involverede specifikke symptomer nævnt i de negative rapporter. Tilsvarende, efter at offentlig markedsføring får beboere i lokalsamfundet til fejlagtigt at tro, at de er udsat for giftige stoffer eller farligt affald, stiger forekomsten af ​​symptomer, der tilskrives den forestillede eksponering.

Placebo- og antiplaceboeffekternes indflydelse på forskning og klinisk praksis
Det kan være nyttigt at bestemme, hvem der er tilbøjelige til placebo- og anti-placeboeffekter i begyndelsen af ​​behandlingen. Nogle træk relateret til disse reaktioner er kendte i øjeblikket, men fremtidig forskning kan give bedre empirisk evidens for disse træk. Optimisme og modtagelighed for suggestion synes ikke at være tæt forbundet med reaktionen på placebo. Der er tegn på, at anti-placeboeffekten er mere tilbøjelig til at forekomme hos patienter, der er mere angste, tidligere har oplevet symptomer af ukendte medicinske årsager eller har betydelig psykisk lidelse blandt dem, der tager aktive lægemidler. Der er i øjeblikket ingen klare beviser for køns rolle i placebo- eller anti-placeboeffekter. Billeddiagnostik, multigenrisiko, genomomfattende associationsstudier og tvillingestudier kan hjælpe med at belyse, hvordan hjernemekanismer og genetik fører til biologiske ændringer, der tjener som grundlag for placebo- og anti-placeboeffekter.

Interaktionen mellem patienter og kliniske læger kan påvirke sandsynligheden for placeboeffekter og de rapporterede bivirkninger efter at have modtaget placebo og aktive lægemidler. Patienters tillid til kliniske læger og deres gode forhold, samt ærlig kommunikation mellem patienter og læger, har vist sig at lindre symptomer. Derfor er patienter, der mener, at læger er empatiske og rapporterer symptomer på forkølelse, mildere og kortere i varighed end dem, der mener, at læger ikke er empatiske. Patienter, der mener, at læger er empatiske, oplever også et fald i objektive indikatorer for inflammation, såsom interleukin-8 og neutrofiltal. De positive forventninger hos kliniske læger spiller også en rolle i placeboeffekten. En lille undersøgelse, der sammenlignede anæstetiske smertestillende midler og placebobehandling efter tandudtrækning, viste, at lægerne var opmærksomme på, at patienter, der fik smertestillende midler, var forbundet med større smertelindring.

Hvis vi ønsker at bruge placeboeffekten til at forbedre behandlingsresultaterne uden at anlægge en paternalistisk tilgang, er én måde at beskrive behandlingen på en realistisk, men positiv måde. Det har vist sig, at øgede forventninger til terapeutiske fordele forbedrer patienters respons på morfin, diazepam, dyb hjernestimulation, intravenøs administration af remifentanil, lokal administration af lidokain, komplementære og integrerede terapier (såsom akupunktur) og endda kirurgi.

Undersøgelse af patienters forventninger er det første skridt i at integrere disse forventninger i klinisk praksis. Ved evaluering af de forventede kliniske resultater kan patienterne blive bedt om at bruge en skala fra 0 (ingen fordel) til 100 (maksimal tænkelig fordel) til at vurdere deres forventede terapeutiske fordele. At hjælpe patienter med at forstå deres forventninger til elektiv hjertekirurgi reducerer invaliditetsresultaterne 6 måneder efter operationen; At give vejledning om mestringsstrategier til patienter før intra-abdominal kirurgi reducerede postoperative smerter og dosering af anæstesimedicin signifikant (med 50%). Måderne til at udnytte disse rammeeffekter omfatter ikke kun at forklare behandlingens egnethed for patienterne, men også at forklare andelen af ​​patienter, der drager fordel af den. For eksempel kan fremhævelse af medicinens effekt over for patienter reducere behovet for postoperative smertestillende midler, som patienterne selv kan kontrollere.

I klinisk praksis kan der være andre etiske måder at udnytte placeboeffekten på. Nogle studier understøtter effektiviteten af ​​"åben placebo"-metoden, som involverer administration af placebo sammen med det aktive lægemiddel og ærligt at informere patienterne om, at tilsætning af placebo har vist sig at forstærke de gavnlige virkninger af det aktive lægemiddel og derved forbedre dets effektivitet. Derudover er det muligt at opretholde effektiviteten af ​​det aktive lægemiddel gennem konditionering, samtidig med at dosis gradvist reduceres. Den specifikke operationsmetode er at parre lægemidlet med sensoriske signaler, hvilket er særligt nyttigt for giftige eller vanedannende lægemidler.

Tværtimod kan bekymrende information, fejlagtige overbevisninger, pessimistiske forventninger, tidligere negative oplevelser, social information og behandlingsmiljø føre til bivirkninger og reducere fordelene ved symptomatisk og palliativ behandling. Uspecifikke bivirkninger af aktive lægemidler (intermitterende, heterogene, dosisuafhængige og upålidelig reproducerbarhed) er almindelige. Disse bivirkninger kan føre til dårlig overholdelse af den behandlingsplan (eller seponeringsplan), som lægen har ordineret, hvilket kræver, at de skifter til en anden medicin eller tilføjer anden medicin for at behandle disse bivirkninger. Selvom vi har brug for mere forskning for at fastslå en klar sammenhæng mellem de to, kan disse uspecifikke bivirkninger være forårsaget af anti-placeboeffekten.

Det kan være nyttigt at forklare bivirkningerne for patienten, samtidig med at fordelene fremhæves. Det kan også være nyttigt at beskrive bivirkningerne på en støttende måde snarere end på en vildledende måde. For eksempel kan det at forklare patienterne andelen af ​​patienter uden bivirkninger i stedet for andelen af ​​patienter med bivirkninger reducere forekomsten af ​​disse bivirkninger.

Læger har pligt til at indhente gyldigt informeret samtykke fra patienter, før de iværksætter behandling. Som en del af processen med informeret samtykke skal lægerne give fuldstændige oplysninger for at hjælpe patienter med at træffe informerede beslutninger. Læger skal klart og præcist forklare alle potentielle farlige og klinisk signifikante bivirkninger og informere patienterne om, at alle bivirkninger skal rapporteres. At liste godartede og ikke-specifikke bivirkninger, der ikke kræver lægehjælp, én efter én øger dog sandsynligheden for, at de forekommer, hvilket skaber et dilemma for lægerne. En mulig løsning er at introducere anti-placeboeffekten til patienterne og derefter spørge, om de er villige til at lære om de godartede, ikke-specifikke bivirkninger af behandlingen, efter at de er blevet opmærksomme på denne situation. Denne metode kaldes "kontekstualiseret informeret samtykke" og "autoriseret overvejelse".

Det kan være nyttigt at udforske disse problemstillinger med patienter, da fejlagtige overbevisninger, bekymrende forventninger og negative oplevelser med tidligere medicin kan føre til en anti-placeboeffekt. Hvilke irriterende eller farlige bivirkninger har de haft før? Hvilke bivirkninger er de bekymrede over? Hvis de i øjeblikket lider af godartede bivirkninger, hvor stor effekt tror de så, at disse bivirkninger har? Forventer de, at bivirkningerne vil forværres over tid? Patienternes svar kan hjælpe læger med at afhjælpe deres bekymringer om bivirkninger og gøre behandlingen mere tålelig. Læger kan forsikre patienter om, at selvom bivirkninger kan være generende, er de faktisk harmløse og ikke medicinsk farlige, hvilket kan afhjælpe den angst, der udløser bivirkninger. Hvis interaktionen mellem patienter og kliniske læger derimod ikke kan afhjælpe deres angst eller endda forværre den, vil den forstærke bivirkningerne. En kvalitativ gennemgang af eksperimentelle og kliniske studier tyder på, at negativ nonverbal adfærd og ligeglade kommunikationsmetoder (såsom empatisk tale, manglende øjenkontakt med patienter, monoton tale og intet smil på læben) kan fremme anti-placeboeffekten, reducere patientens tolerance over for smerte og reducere placeboeffekten. De formodede bivirkninger er ofte symptomer, der tidligere blev overset eller overset, men som nu tilskrives medicin. Ved at korrigere denne fejlagtige tilskrivning kan lægemidlet blive mere tåleligt.

De bivirkninger, som patienter rapporterer, kan udtrykkes på en nonverbal og skjult måde, hvor de udtrykker tvivl, forbehold eller angst over medicinen, behandlingsplanen eller lægens professionelle færdigheder. Sammenlignet med at udtrykke tvivl direkte til kliniske læger er bivirkninger en mindre pinlig og let acceptabel grund til at seponere medicinen. I disse situationer kan det at afklare og åbent diskutere patientens bekymringer hjælpe med at undgå situationer med seponering eller dårlig compliance.

Forskning i placebo- og anti-placebo-effekter er meningsfuld i design og implementering af kliniske forsøg, såvel som fortolkningen af ​​resultater. For det første bør kliniske forsøg, hvor det er muligt, inkludere interventionsfri interventionsgrupper for at forklare forstyrrende faktorer forbundet med placebo- og anti-placebo-effekter, såsom gennemsnittet af symptomregression. For det andet vil forsøgets longitudinelle design påvirke forekomsten af ​​respons på placebo, især i crossover-designet, da tidligere positive oplevelser for deltagere, der først fik det aktive lægemiddel, ville skabe forventninger, mens deltagere, der først fik placebo, ikke gjorde det. Da det at informere patienter om de specifikke fordele og bivirkninger ved behandlingen kan øge forekomsten af ​​disse fordele og bivirkninger, er det bedst at opretholde konsistens i de oplysninger om fordele og bivirkninger, der gives under den informerede samtykkeproces på tværs af forsøg, der undersøger et specifikt lægemiddel. I en metaanalyse, hvor informationen ikke opnår konsistens, bør resultaterne fortolkes med forsigtighed. Det er bedst for forskere, der indsamler data om bivirkninger, at være uvidende om både behandlingsgruppen og situationen med bivirkninger. Ved indsamling af bivirkningsdata er en struktureret symptomliste bedre end en åben spørgeskemaundersøgelse.