nyheder

I dag er et kinesisk egenudviklet placebokontrolleret lillemolekylelægemiddel, Zenotevir, på markedet. NEJM>. Dette studie, der blev offentliggjort efter afslutningen af ​​COVID-19-pandemien, og epidemien er gået ind i den nye normale epidemiske fase, afslører den komplicerede kliniske forskningsproces for lægemidlet, der blev iværksat under pandemien, og giver en god erfaring med den nødvendige godkendelse af det efterfølgende udbrud af nye infektionssygdomme.

Sygdomsspektret forårsaget af respiratorisk virusinfektion er bredt og omfatter asymptomatisk infektion, symptomatisk infektion (milde til moderate tilfælde uden hospitalsindlæggelse), alvorlig infektion (kræver hospitalsindlæggelse) og død. Det ville være rart, hvis disse kliniske observationsdimensioner kunne inkluderes i et klinisk forsøg for at evaluere fordelene ved et antiviralt lægemiddel, men for en stamme, der bliver mindre virulent i løbet af en pandemi, er det afgørende at vælge det primære kliniske fokus og objektivt evaluere effekten af ​​et antiviralt lægemiddel.

Forskningsformålene med antivirale lægemidler kan groft opdeles i at reducere dødelighed, fremme forbedring af alvorlig sygdom, reducere alvorlig sygdom, forkorte symptomernes varighed og forebygge infektion. På forskellige stadier af epidemien varierer de valgte kliniske endepunkter ofte meget. I øjeblikket har intet antiviralt Covid-19-middel vist sig at være positivt til at reducere dødelighed og fremme alvorlig remission.

For antivirale lægemidler mod COVID-19-infektion blev der udført kliniske forsøg med Nematavir/Ritonavir henholdsvis EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) og EPIC-PEP (NCT05047601). De tre mål var at reducere alvorlig sygdom, forkorte symptomernes varighed og forebygge infektion. EPIC-HR viste kun, at Nematavir/ritonavir reducerede alvorlig sygdom, og der blev ikke opnået positive resultater for de to sidstnævnte endepunkter.

Med omdannelsen af ​​COVID-19-epidemistammen til omikron og den betydelige stigning i vaccinationsraten er forekomsten af ​​vægtoverførsel i højrisikogrupper faldet betydeligt, og det er vanskeligt at opnå positive resultater ved at anvende et forsøgsdesign svarende til EPIC-HR med vægtoverførsel som endepunkt. For eksempel har NEJM offentliggjort en sammenlignende undersøgelse af VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2], der viser, at førstnævnte ikke er værre end sidstnævnte med hensyn til tid til vedvarende klinisk bedring hos voksne med mild til moderat Covid-19, der er i risiko for progression. Det første kliniske forsøg med VV116 brugte imidlertid vægtomvending som studiendepunkt, og med epidemiens hurtige udvikling var det vanskeligt at observere det forventede antal hændelser. Disse undersøgelser tyder på, at hvordan man evaluerer den kliniske effekt af et nyt lægemiddel, og hvilket primært endepunkt der skal bruges som kriterium for effektvurdering, er blevet vigtige kliniske forskningsproblemer i tilfælde af hurtig sygdomsudvikling, især den hurtige reduktion af vægtomdannelsesraten.

Nematavir/Ritonavir EPIC-SR-forsøget, som omfattede 14 COVID-19-symptomer og brugte tidspunktet for symptomophør som endepunkt, gav også negative resultater. Vi kan opstille tre hypoteser: 1. Effektkriterierne er pålidelige, hvilket betyder, at nematavir er ineffektivt til at forbedre de kliniske symptomer på COVID-19; 2. Lægemidlerne er effektive, men effektstandarderne er upålidelige; 3. Effektstandarden er ikke pålidelig, og lægemidlet er også ineffektivt i denne indikation.

I takt med at Kinas uafhængigt innovative antivirale Covid-19-lægemidler bevæger sig fra laboratorie- til kliniske forsøgsfaser, står vi over for et vigtigt problem – manglen på kriterier for evaluering af klinisk effekt. Det er velkendt, at alle nøgleaspekter af designet af kliniske forsøg er korrekte, og det er muligt at bevise et lægemiddels effekt. Hvordan man tænker på disse negative resultater, afgør, om Kinas uafhængige innovative lægemidler kan blive en succes.

Hvis tidspunktet for Covid-19-symptomernes forsvinden ikke er et passende endepunkt til evaluering af anti-SARS-CoV-2-lægemidler, betyder det, at Kinas uafhængige innovative lægemidler kun kan fortsætte med at evaluere og reducere vægten for at bevise deres effektivitet, og denne forsknings- og udviklingsvej vil blive afsluttet, efter at pandemien hurtigt har fuldført den globale infektion, og flokimmunitet gradvist er etableret. Vinduet for at nå kliniske forskningsmål med let vægt som det primære endepunkt lukker sig.

Den 18. januar 2023 blev det kliniske fase 2-3-forsøg af behandling af mild til moderat ny coronavirusinfektion med Cenotevir, udført af Cao Bin et al., offentliggjort i New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Deres forskning viser visdom i, hvordan man kan overvinde manglen på kriterier for evaluering af effekten af ​​COVID-19-antivirale lægemidler i kliniske forsøg.

Dette kliniske forsøg, registreret på clinicaltrials.gov den 8. august 2021 (NCT05506176), er det første placebokontrollerede fase 3 kliniske forsøg med et innovativt kinesisk anti-COVID-19-lægemiddel. I dette fase 2-3 dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede forsøg blev patienter med mild til moderat COVID-19 inden for 3 dage efter sygdomsdebut tilfældigt tildelt 1:1 til enten oral senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) to gange dagligt eller placebo i 5 dage. Det primære effektmål var varigheden af ​​vedvarende resolution af de 11 kernesymptomer, dvs. at helbredelsen af ​​symptomer varede i 2 dage uden rebound.

Fra denne artikel kan vi finde et nyt endepunkt for de "11 kernesymptomer" ved mild mild sygdom. Forskerne brugte ikke de 14 COVID-19-symptomer fra det kliniske EPIC-SR-forsøg, og de brugte heller ikke vægtoverførsel som det primære endepunkt.

I alt 1208 patienter blev inkluderet, hvoraf 603 blev tildelt senotevir-behandlingsgruppen og 605 placebo-behandlingsgruppen. Resultaterne af studiet viste, at blandt MIT-1-patienter, der modtog lægemiddelbehandling inden for 72 timer efter debut, var varigheden af ​​remission af COVID-19-symptomer i senotevir-gruppen signifikant kortere end i placebogruppen (180,1 timer [95 % CI, 162,1-201,6] vs. 216,0 timer [95 % CI, 203,4-228,1]; Median forskel, -35,8 timer [95 % CI, -60,1 til -12,4]; P=0,006). På dag 5 af inklusionen var reduktionen i virusmængden fra baseline større i senotevir-gruppen end i placebogruppen (gennemsnitlig forskel [±SE], -1,51 ± 0,14 log10 kopier/ml; 95 % CI, -1,79 til -1,24). Derudover tydede resultaterne af studiet på, at zenotevir kunne forkorte varigheden af ​​symptomer hos COVID-19-patienter, for alle sekundære endepunkter og for undergruppepopulationsanalysen. Disse resultater indikerer fuldt ud, at Cenotevir har en betydelig fordel i denne indikation.

Det, der er meget værdifuldt ved denne undersøgelse, er, at den anvender et nyt kriterium til evaluering af effekt. Vi kan se ud fra den vedhæftede fil til artiklen, at forfatterne har brugt betydelig tid på at demonstrere pålideligheden af ​​dette effektmål, herunder konsistensen af ​​gentagne målinger af 11 kernesymptomer og dets sammenhæng med 14 symptomer. Sårbare befolkningsgrupper, især dem med underliggende medicinske tilstande og dem, der er overvægtige, drager større fordel af undersøgelsen. Dette bekræfter undersøgelsens pålidelighed fra mange vinkler og indikerer også, at Cenotevir har bevæget sig fra forskningsværdi til klinisk værdi. Offentliggørelsen af ​​resultaterne af denne undersøgelse giver os mulighed for at se kinesiske forskeres succes med kreativt at løse internationalt anerkendte problemer. Med udviklingen af ​​innovative lægemidler i vores land vil vi uundgåeligt stå over for flere lignende problemer med design af kliniske forsøg, som skal løses i fremtiden.