nyheder

Arbejdet med at fremstille en vaccine beskrives ofte som utaknemmelig. Med ordene fra Bill Foege, en af ​​verdens største læger inden for folkesundhed: "Ingen vil takke dig for at redde dem fra en sygdom, de aldrig vidste, de havde."

Men læger inden for folkesundhed argumenterer for, at investeringsafkastet er ekstremt højt, fordi vacciner forebygger død og invaliditet, især for børn. Så hvorfor laver vi ikke vacciner mod flere sygdomme, der kan forebygges ved vacciner? Årsagen er, at vacciner skal være effektive og sikre, så de kan bruges på raske mennesker, hvilket gør processen med vaccineudvikling lang og vanskelig.

Før 2020 var den gennemsnitlige tid fra den første idé til godkendelse af vacciner 10 til 15 år, hvor den korteste tid var fire år (fåresygevaccine). Udviklingen af ​​en COVID-19-vaccine på 11 måneder er derfor en ekstraordinær bedrift, muliggjort af mange års grundforskning på nye vaccineplatforme, især mRNA. Blandt dem er bidragene fra Drew Weissman og Dr. Katalin Kariko, modtagere af Lasker Clinical Medical Research Award 2021, særligt vigtige.

Princippet bag nukleinsyrevacciner er forankret i Watson og Cricks centrale lov om, at DNA transkriberes til mRNA, og mRNA translateres til proteiner. For næsten 30 år siden blev det vist, at introduktion af DNA eller mRNA i en celle eller enhver levende organisme ville udtrykke proteiner bestemt af nukleinsyresekvenser. Kort efter blev nukleinsyrevaccinekonceptet valideret, efter at proteiner udtrykt af eksogent DNA viste sig at inducere en beskyttende immunrespons. Imidlertid har anvendelser af DNA-vacciner i den virkelige verden været begrænsede, først på grund af sikkerhedsproblemer forbundet med integration af DNA i det menneskelige genom og senere på grund af vanskeligheden ved at opskalere effektiv levering af DNA ind i cellekernen.

I modsætning hertil synes mRNA, selvom det er modtageligt for hydrolyse, at være lettere at manipulere, fordi mRNA fungerer i cytoplasmaet og derfor ikke behøver at levere nukleinsyrer til kernen. Årtiers grundforskning udført af Weissman og Kariko, først i deres eget laboratorium og senere efter licensering til to bioteknologiske virksomheder (Moderna og BioNTech), førte til, at en mRNA-vaccine blev en realitet. Hvad var nøglen til deres succes?

De overvandt adskillige forhindringer. mRNA genkendes af mønstergenkendelsesreceptorer i det medfødte immunsystem (FIG. 1), herunder medlemmer af Toll-lignende receptorfamilien (TLR3 og TLR7/8, som registrerer henholdsvis dobbeltstrenget og enkeltstrenget RNA), og retinsyre inducerer gen I-proteinsignalvejen (RIG-1), som igen inducerer inflammation og celledød (RIG-1 er en cytoplasmatisk mønstergenkendelsesreceptor, der genkender kort dobbeltstrenget RNA og aktiverer type I-interferon, hvorved det adaptive immunsystem aktiveres). Injektion af mRNA i dyr kan således forårsage chok, hvilket tyder på, at mængden af ​​mRNA, der kan anvendes hos mennesker, kan være begrænset for at undgå uacceptable bivirkninger.

For at undersøge måder at reducere inflammation på, satte Weissman og Kariko sig for at forstå, hvordan mønstergenkendelsesreceptorer skelner mellem patogenafledt RNA og deres eget RNA. De observerede, at mange intracellulære RNA'er, såsom rige ribosomale RNA'er, var stærkt modificerede og spekulerede i, at disse modifikationer tillod deres egne RNA'er at undslippe immunforsvarets genkendelse.

Et vigtigt gennembrud kom, da Weissman og Kariko demonstrerede, at modifikation af mRNA med pseudouridin i stedet for ouridin reducerede immunaktivering, samtidig med at evnen til at kode for proteiner bevaredes. Denne modifikation øger proteinproduktionen, op til 1.000 gange produktionen af ​​umodificeret mRNA, fordi det modificerede mRNA undgår genkendelse af proteinkinase R (en sensor, der genkender RNA og derefter phosphorylerer og aktiverer translationsinitieringsfaktoren eIF-2α, hvorved proteintranslation lukkes ned). Pseudouridinmodificeret mRNA er rygraden i licenserede mRNA-vacciner udviklet af Moderna og Pfizer-Biontech.

Det endelige gennembrud var at bestemme den bedste måde at pakke mRNA'et på uden hydrolyse og den bedste måde at levere det til cytoplasmaet. Adskillige mRNA-formuleringer er blevet testet i en række forskellige vacciner mod andre vira. I 2017 viste klinisk evidens fra sådanne forsøg, at indkapsling og levering af mRNA-vacciner med lipid-nanopartikler forbedrede immunogeniciteten, samtidig med at en håndterbar sikkerhedsprofil blev opretholdt.

Understøttende dyreforsøg har vist, at lipid-nanopartikler målretter antigenpræsenterende celler i drænende lymfeknuder og assisterer responsen ved at inducere aktivering af specifikke typer follikulære CD4-hjælper-T-celler. Disse T-celler kan øge antistofproduktionen, antallet af langlivede plasmaceller og graden af ​​modent B-cellerespons. De to i øjeblikket godkendte COVID-19 mRNA-vacciner bruger begge lipid-nanopartikelformuleringer.

Heldigvis blev disse fremskridt inden for grundforskning gjort før pandemien, hvilket gjorde det muligt for medicinalvirksomheder at bygge videre på deres succes. mRNA-vacciner er sikre, effektive og masseproduceres. Mere end 1 milliard doser mRNA-vaccine er blevet administreret, og en opskalering af produktionen til 2-4 milliarder doser i 2021 og 2022 vil være afgørende for den globale kamp mod COVID-19. Desværre er der betydelig ulighed i adgangen til disse livreddende værktøjer, da mRNA-vacciner i øjeblikket hovedsageligt administreres i højindkomstlande. Og indtil vaccineproduktionen når sit maksimum, vil uligheden fortsætte.

Mere bredt lover mRNA en ny begyndelse inden for vaccinologi, da det giver os mulighed for at forebygge andre infektionssygdomme, såsom forbedring af influenzavacciner og udvikling af vacciner mod sygdomme som malaria, HIV og tuberkulose, der dræber et stort antal patienter og er relativt ineffektive med konventionelle metoder. Sygdomme som kræft, der tidligere blev betragtet som vanskelige at håndtere på grund af den lave sandsynlighed for vaccineudvikling og behovet for personlige vacciner, kan nu overvejes til udvikling af vacciner. mRNA handler ikke kun om vacciner. De milliarder af doser mRNA, vi har injiceret i patienter til dato, har bevist deres sikkerhed og banet vejen for andre RNA-terapier såsom proteinudskiftning, RNA-interferens og CRISPR-Cas (regulære klynger af interspaced korte palindromiske gentagelser og associerede Cas-endonukleaser) genredigering. RNA-revolutionen var lige begyndt.

Weissman og Karikos videnskabelige præstationer har reddet millioner af liv, og Karikos karriererejse er bevægende, ikke fordi den er unik, men fordi den er universel. Som almindelig borger fra et østeuropæisk land immigrerede hun til USA for at forfølge sine videnskabelige drømme, men kæmpede med det amerikanske system for fastansættelse, årevis med usikker forskningsfinansiering og en degradering. Hun indvilligede endda i at gå ned i lønnen for at holde laboratoriet kørende og fortsætte sin forskning. Karikos videnskabelige rejse har været en vanskelig en, som mange kvinder, immigranter og minoriteter, der arbejder i den akademiske verden, kender til. Hvis du nogensinde har været heldig nok til at møde Dr. Kariko, er hun et levende eksempel på ydmyghed; det kan være hendes fortids strabadser, der holder hende jordnær.

Weissman og Karikos hårde arbejde og store præstationer repræsenterer alle aspekter af den videnskabelige proces. Ingen skridt, ingen kilometer. Deres arbejde er langt og hårdt og kræver vedholdenhed, visdom og vision. Selvom vi ikke må glemme, at mange mennesker rundt om i verden stadig ikke har adgang til vacciner, er de af os, der er heldige nok til at blive vaccineret mod COVID-19, taknemmelige for de beskyttende fordele ved vacciner. Tillykke til to grundforskere, hvis enestående arbejde har gjort mRNA-vacciner til virkelighed. Jeg slutter mig til mange andre i at udtrykke min uendelige taknemmelighed til dem.