nyheder

Alzheimers sygdom, det mest almindelige tilfælde blandt ældre, har plaget de fleste mennesker.

En af udfordringerne i behandlingen af ​​Alzheimers sygdom er, at tilførslen af ​​terapeutiske lægemidler til hjernevæv er begrænset af blod-hjerne-barrieren. Undersøgelsen viste, at MR-vejledt lavintensitetsfokuseret ultralyd reversibelt kan åbne blod-hjerne-barrieren hos patienter med Alzheimers sygdom eller andre neurologiske lidelser, herunder Parkinsons sygdom, hjernetumorer og amyotrofisk lateral sklerose.

Et nyligt mindre proof-of-concept-forsøg på Rockefeller Institute for Neuroscience ved West Virginia University viste, at patienter med Alzheimers sygdom, der fik aducanumab-infusion i kombination med fokuseret ultralyd, midlertidigt åbnede blod-hjerne-barrieren, signifikant reducerede hjernens amyloid beta (Aβ)-belastning i forsøgsgruppen. Forskningen kan åbne nye døre for behandlinger af hjernesygdomme.

Blod-hjerne-barrieren beskytter hjernen mod skadelige stoffer, samtidig med at den tillader essentielle næringsstoffer at passere igennem. Men blod-hjerne-barrieren forhindrer også tilførsel af terapeutiske lægemidler til hjernen, en udfordring, der er særligt akut ved behandling af Alzheimers sygdom. Efterhånden som verden ældes, stiger antallet af mennesker med Alzheimers sygdom år for år, og behandlingsmulighederne er begrænsede, hvilket lægger en stor byrde på sundhedsvæsenet. Aducanumab er et amyloid beta (Aβ)-bindende monoklonalt antistof, der er godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) til behandling af Alzheimers sygdom, men dets penetration af blod-hjerne-barrieren er begrænset.

Fokuseret ultralyd producerer mekaniske bølger, der inducerer svingninger mellem kompression og fortynding. Når boblerne injiceres i blodet og udsættes for ultralydsfeltet, komprimeres og udvider de sig mere end det omgivende væv og blod. Disse svingninger skaber mekanisk stress på blodkarvæggen, hvilket får de tætte forbindelser mellem endotelceller til at strække sig og åbne sig (figur nedenfor). Som følge heraf kompromitteres blod-hjerne-barrierens integritet, hvilket tillader molekyler at diffundere ind i hjernen. Blod-hjerne-barrieren heler af sig selv på cirka seks timer.

Figuren viser effekten af ​​retningsbestemt ultralyd på kapillærvægge, når der er mikrometerstore bobler til stede i blodkar. På grund af gassens høje kompressibilitet trækker boblerne sig sammen og udvider sig mere end det omgivende væv, hvilket forårsager mekanisk stress på endotelcellerne. Denne proces får tætte forbindelser til at åbne sig og kan også forårsage, at astrocyt-ender falder af blodkarvæggen, hvilket kompromitterer blod-hjerne-barrierens integritet og fremmer antistofdiffusion. Derudover forbedrede endotelceller, der blev udsat for fokuseret ultralyd, deres aktive vakuolære transportaktivitet og undertrykte effluxpumpefunktionen, hvorved hjernens clearance af antistoffer reduceredes. Figur B viser behandlingsplanen, som inkluderer computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) for at udvikle ultralydsbehandlingsplanen, 18F-flubitaban positronemissionstomografi (PET) ved baseline, antistofinfusion før fokuseret ultralydsbehandling og mikrovesikulær infusion under behandlingen samt akustisk overvågning af de mikrovesikulære sprednings-ultralydsignaler, der bruges til at kontrollere behandlingen. Billederne opnået efter fokuseret ultralydsbehandling omfattede T1-vægtet kontrastforstærket MRI, som viste, at blod-hjerne-barrieren var åben i det ultralydbehandlede område. Billeder af det samme område efter 24 til 48 timers fokuseret ultralydsbehandling viste fuldstændig heling af blod-hjerne-barrieren. En 18F-flubitaban PET-scanning under opfølgning hos en af ​​patienterne 26 uger senere viste reducerede Aβ-niveauer i hjernen efter behandling. Figur C viser den MRI-vejledte fokuserede ultralydsopsætning under behandlingen. Den halvkugleformede transducerhjelm indeholder mere end 1.000 ultralydskilder, der konvergerer til et enkelt fokuspunkt i hjernen ved hjælp af realtidsvejledning fra MRI.

I 2001 blev det i dyreforsøg første gang vist, at fokuseret ultralyd kan inducere åbningen af ​​blod-hjerne-barrieren, og efterfølgende prækliniske studier har vist, at fokuseret ultralyd kan forbedre lægemiddelafgivelse og -effektivitet. Siden da er det blevet konstateret, at fokuseret ultralyd sikkert kan åbne blod-hjerne-barrieren hos patienter med Alzheimers, der ikke modtager medicin, og også kan levere antistoffer mod hjernemetastaser fra brystkræft.

Mikrobobleleveringsproces

Mikrobobler er et ultralydskontrastmiddel, der normalt bruges til at observere blodgennemstrømning og blodkar i forbindelse med ultralydsdiagnose. Under ultralydsbehandling blev en fosfolipidbelagt ikke-pyrogen boblesuspension af octafluoropropan injiceret intravenøst ​​(figur 1B). Mikrobobler er stærkt polydisperse med diametre fra mindre end 1 μm til mere end 10 μm. Octafluoropropan er en stabil gas, der ikke metaboliseres og kan udskilles gennem lungerne. Lipidskallen, der omslutter og stabiliserer boblerne, består af tre naturlige humane lipider, der metaboliseres på samme måde som endogene fosfolipider.

Generering af fokuseret ultralyd

Fokuseret ultralyd genereres af en halvkugleformet transducerhjelm, der omgiver patientens hoved (figur 1C). Hjelmen er udstyret med 1024 uafhængigt styrede ultralydskilder, som er naturligt fokuseret i midten af ​​halvkuglen. Disse ultralydskilder drives af sinusformede radiofrekvensspændinger og udsender ultralydbølger, der styres af magnetisk resonansbilleddannelse. Patienten bærer en hjelm, og afgasset vand cirkulerer rundt om hovedet for at lette ultralydstransmissionen. Ultralyden bevæger sig gennem huden og kraniet til hjernens mål.

Ændringer i kraniets tykkelse og tæthed vil påvirke ultralydens udbredelse, hvilket resulterer i en lidt anderledes tid for ultralyd at nå læsionen. Denne forvrængning kan korrigeres ved at indsamle computertomografidata med høj opløsning for at indhente information om kraniets form, tykkelse og tæthed. En computersimuleringsmodel kan beregne det kompenserede faseskift for hvert drivsignal for at gendanne det skarpe fokus. Ved at kontrollere RF-signalets fase kan ultralyden fokuseres elektronisk og positioneres til at dække store mængder væv uden at flytte ultralydkildeopsætningen. Placeringen af ​​målvævet bestemmes ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse af hovedet, mens man bærer en hjelm. Målvolumenet fyldes med et tredimensionelt gitter af ultralydsankerpunkter, som udsender ultralydbølger ved hvert ankerpunkt i 5-10 ms, gentaget hvert 3. sekund. Ultralydseffekten øges gradvist, indtil det ønskede boblespredningssignal detekteres, og holdes derefter i 120 sekunder. Denne proces gentages på andre masker, indtil målvolumenet er fuldstændigt dækket.

Åbning af blod-hjerne-barrieren kræver, at lydbølgernes amplitude overstiger en bestemt tærskelværdi. Ud over denne tærskelværdi øges barrierens permeabilitet med stigende trykamplitude, indtil der opstår vævsskade, manifesteret som erytrocyt-eksosmose, blødning, apoptose og nekrose, som alle ofte er forbundet med boblekollaps (kaldet inertiel kavitation). Tærsklen afhænger af mikroboblens størrelse og skalmaterialet. Ved at detektere og fortolke de ultralydssignaler, der spredes af mikroboblerne, kan eksponeringen holdes inden for et sikkert område.

Efter ultralydsbehandling blev T1-vægtet MR-scanning med kontrastmiddel anvendt til at bestemme, om blod-hjerne-barrieren var åben på målstedet, og T2-vægtede billeder blev anvendt til at bekræfte, om der forekom ekstravasation eller blødning. Disse observationer giver vejledning til justering af andre behandlinger, hvis det er nødvendigt.

Evaluering og udsigt til terapeutisk effekt

Forskerne kvantificerede effekten af ​​behandlingen på hjernens Aβ-belastning ved at sammenligne 18F-flubitaban positronemissionstomografi før og efter behandling for at vurdere forskellen i Aβ-volumen mellem det behandlede område og et lignende område på den modsatte side. Tidligere forskning fra det samme team har vist, at blot fokusering af ultralyd kan reducere Aβ-niveauerne en smule. Den observerede reduktion i dette forsøg var endnu større end i tidligere undersøgelser.

I fremtiden vil det være afgørende at udvide behandlingen til begge sider af hjernen for at evaluere dens effektivitet i at forsinke sygdomsprogression. Derudover er der behov for mere forskning for at bestemme langsigtet sikkerhed og effekt, og omkostningseffektive terapeutiske apparater, der ikke er afhængige af online MR-vejledning, skal udvikles for at gøre dem mere tilgængelige. Resultaterne har dog givet anledning til optimisme om, at behandlingen og lægemidlerne, der fjerner Aβ, i sidste ende kan bremse Alzheimers progression.