nyheder

Selvom det er relativt sjældent, er den samlede forekomst af lysosomal lagring omkring 1 ud af hver 5.000 levendefødte. Derudover påvirker 70% af de næsten 70 kendte lysosomale lagringssygdomme centralnervesystemet. Disse enkeltgensygdomme forårsager lysosomal dysfunktion, hvilket resulterer i metabolisk ustabilitet, dysregulering af det pattedyrs målprotein rapamycin (mTOR, som normalt hæmmer inflammation), nedsat autofagi og nervecelledød. Adskillige terapier, der er rettet mod de underliggende patologiske mekanismer ved lysosomal lagringssygdom, er blevet godkendt eller er under udvikling, herunder enzymerstatningsterapi, substratreduktionsterapi, molekylær chaperonterapi, genterapi, genredigering og neurobeskyttende terapi.

Niemann-pick sygdom type C er en lysosomal lagrings-cellulær kolesteroltransportforstyrrelse forårsaget af bialleliske mutationer i enten NPC1 (95%) eller NPC2 (5%). Symptomerne på type C af Niemann-Pick sygdom omfatter hurtig, fatal neurologisk tilbagegang i spædbarnsalderen, mens de sene juvenile, juvenile og voksne former omfatter splenomegali, supranukleær bliklammelse og cerebellar ataksi, dysartikulationi og progressiv demens.

I dette nummer af tidsskriftet rapporterer Bremova-Ertl et al. resultaterne af et dobbeltblindet, placebokontrolleret crossover-forsøg. Forsøget anvendte et potentielt neurobeskyttende middel, aminosyreanalogen N-acetyl-L-leucin (NALL), til behandling af Niemann-Picks sygdom type C. De rekrutterede 60 symptomatiske unge og voksne patienter, og resultaterne viste signifikant forbedring i den samlede score (primært endepunkt) på Ataxia Assessment and Rating Scale.

De kliniske forsøg med N-acetyl-DL-leucin (Tanganil), et racemisk stof af NALL og n-acetyl-D-leucin, synes i høj grad at være drevet af erfaring: virkningsmekanismen er ikke blevet klart belyst. N-acetyl-dl-leucin har været godkendt til behandling af akut vertigo siden 1950'erne; Dyremodeller tyder på, at lægemidlet virker ved at genbalancere overpolariseringen og depolariseringen af ​​mediale vestibulære neuroner. Efterfølgende rapporterede Strupp et al. resultaterne af et kortvarigt studie, hvor de observerede forbedringer i symptomer hos 13 patienter med degenerativ cerebellar ataksi af forskellige ætiologier, fund der genoplivede interessen for at se på lægemidlet igen.

Mekanismen, hvorved n-acetyl-DL-leucin forbedrer nervefunktionen, er endnu ikke klar, men resultaterne i to musemodeller, en af ​​Niemann-Picks sygdom type C og den anden af ​​GM2 gangliosid-lagringsforstyrrelse Variant O (Sandhoffs sygdom), en anden neurodegenerativ lysosomal sygdom, har ført til, at opmærksomheden vendes mod NALL. Specifikt forbedredes overlevelsen af ​​Npc1-/- mus behandlet med n-acetyl-DL-leucin eller NALL (L-enantiomerer), mens overlevelsen af ​​mus behandlet med n-acetyl-D-leucin (D-enantiomerer) ikke gjorde det, hvilket tyder på, at NALL er den aktive form af lægemidlet. I et lignende studie af GM2 gangliosid-lagringsforstyrrelse variant O (Hexb-/-) resulterede n-acetyl-DL-leucin i en beskeden, men signifikant forlængelse af levetiden hos mus.

For at undersøge virkningsmekanismen for n-acetyl-DL-leucin undersøgte forskerne leucins metaboliske vej ved at måle metabolitter i cerebellarvævet hos de mutante dyr. I en variant O-model af GM2 gangliosid-lagringsforstyrrelse normaliserer n-acetyl-DL-leucin glukose- og glutamatmetabolismen, øger autofagi og øger niveauerne af superoxiddismutase (en aktiv iltfjerner). I C-modellen af ​​Niemann-Picks sygdom blev der observeret ændringer i glukose- og antioxidantmetabolisme og forbedringer i mitokondrienes energimetabolisme. Selvom L-leucin er en potent mTOR-aktivator, var der ingen ændring i niveauet eller fosforyleringen af ​​mTOR efter behandling med n-acetyl-DL-leucin eller dets enantiomerer i nogen af ​​musemodellerne.

Den neurobeskyttende effekt af NALL er blevet observeret i en musemodel af hjerneskade induceret af kortikal impingement. Disse effekter omfatter sænkning af neuroinflammatoriske markører, reduktion af kortikal celledød og forbedring af autofagiflux. Efter NALL-behandling blev de motoriske og kognitive funktioner hos de skadede mus genoprettet, og læsionsstørrelsen blev reduceret.

Den inflammatoriske reaktion i centralnervesystemet er kendetegnende for de fleste neurodegenerative lysosomale lagringssygdomme. Hvis neuroinflammation kan reduceres med NALL-behandling, kan de kliniske symptomer på mange, hvis ikke alle, neurodegenerative lysosomale lagringssygdomme forbedres. Som denne undersøgelse viser, forventes NALL også at have synergier med andre behandlinger for lysosomale lagringssygdomme.

Mange lysosomale lagringsforstyrrelser er også forbundet med cerebellar ataksi. Ifølge et internationalt studie med børn og voksne med GM2-gangliosidlagringsforstyrrelser (Tay-Sachs sygdom og Sandhoff sygdom) blev ataksi reduceret, og finmotorikkoordinationen forbedredes efter NALL-behandling. Imidlertid viste et stort, multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg, at n-acetyl-DL-leucin ikke var klinisk effektivt hos patienter med blandet (arvelig, ikke-arvelig og uforklarlig) cerebellar ataksi. Dette fund tyder på, at effekt muligvis kun observeres i forsøg med patienter med arvelig cerebellar ataksi, og de tilhørende virkningsmekanismer analyseres. Da NALL reducerer neuroinflammation, hvilket kan føre til traumatisk hjerneskade, kan forsøg med NALL til behandling af traumatisk hjerneskade desuden overvejes.