nyheder

Kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi er blevet en vigtig behandling for tilbagevendende eller refraktære hæmatologiske maligniteter. I øjeblikket er der seks auto-CAR T-produkter godkendt til markedet i USA, mens der er fire CAR-T-produkter på listen i Kina. Derudover er en række autologe og allogene CAR-T-produkter under udvikling. Farmaceutiske virksomheder med disse næste generations produkter arbejder på at forbedre effektiviteten og sikkerheden af ​​eksisterende behandlinger for hæmatologiske maligniteter, samtidig med at de er målrettet mod solide tumorer. CAR T-celler udvikles også til behandling af ikke-maligne sygdomme såsom autoimmune sygdomme.

Prisen på CAR T er høj (i øjeblikket ligger prisen på CAR T/CAR i USA mellem 370.000 og 530.000 amerikanske dollars, og de billigste CAR-T-produkter i Kina koster 999.000 yuan/bil). Desuden er den høje forekomst af alvorlige toksiske reaktioner (især grad 3/4 immunoeffektorcellerelateret neurotoksisk syndrom [ICANS] og cytokinfrigivelsessyndrom [CRS]) blevet en væsentlig hindring for lavindkomst- og mellemindkomstgrupper i forhold til at modtage CAR T-cellebehandling.

For nylig har Indian Institute of Technology Mumbai og Mumbai Tata Memorial Hospital i samarbejde udviklet et nyt humaniseret CD19 CAR T-produkt (NexCAR19). Dets effektivitet svarer til eksisterende produkter, men med bedre sikkerhed. Det vigtigste er, at prisen kun er en tiendedel af lignende produkter i USA.

Ligesom fire af de seks CAR T-behandlinger, der er godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA), er NexCAR19 også rettet mod CD19. I kommercielt godkendte produkter i USA kommer antistoffragmentet i enden af ​​CAR'en dog normalt fra mus, hvilket begrænser dets persistens, fordi immunsystemet genkender det som fremmed og til sidst fjerner det. NexCAR19 tilføjer et humant protein til enden af ​​museantistoffet.

Laboratoriestudier har vist, at antitumoraktiviteten af ​​"humaniserede" Cars er sammenlignelig med den af ​​murine Cars, men med lavere niveauer af induceret cytokinproduktion. Som følge heraf har patienter en reduceret risiko for at udvikle alvorlig CRS efter at have modtaget CAR T-behandling, hvilket betyder, at sikkerheden er forbedret.

For at holde omkostningerne nede udviklede, testede og producerede NexCAR19s forskerteam produktet udelukkende i Indien, hvor arbejdskraften er billigere end i højindkomstlande.
For at introducere CAR i T-celler bruger forskere normalt lentivira, men lentivira er dyre. I USA kan det koste 800.000 dollars at købe nok lentivirale vektorer til et forsøg med 50 personer. Forskere i udviklingsvirksomheden NexCAR19 har selv skabt genleveringsmidlet, hvilket har reduceret omkostningerne dramatisk. Derudover har det indiske forskerhold fundet en billigere måde at masseproducere konstruerede celler på, hvorved man undgår brugen af ​​dyre automatiserede maskiner. NexCAR19 koster i øjeblikket omkring 48.000 dollars pr. enhed, eller en tiendedel af prisen på den amerikanske modstykke. Ifølge chefen for den virksomhed, der udviklede NexCAR19, forventes prisen på produktet at blive reduceret yderligere i fremtiden.

Endelig betyder den forbedrede sikkerhed ved denne behandling sammenlignet med andre FDA-godkendte produkter, at de fleste patienter ikke behøver at komme sig på intensivafdelingen efter at have modtaget behandlingen, hvilket yderligere reducerer omkostningerne for patienterne.

Hasmukh Jain, en medicinsk onkolog ved Tata Memorial Centre i Mumbai, rapporterede en kombineret dataanalyse af fase 1- og fase 2-forsøg med NexCAR19 på American Society of Hematology (ASH)'s årlige møde i 2023.
Fase 1-forsøget (n=10) var et enkeltcenterforsøg designet til at teste sikkerheden af ​​1×107 til 5×109 CAR T-celledoser hos patienter med recidiverende/refraktært diffust storcellet B-cellelymfom (r/r DLBCL), transformerende follikulært lymfom (tFL) og primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom (PMBCL). Fase 2-forsøget (n=50) var et enkeltarms, multicenterstudie, der inkluderede patienter ≥15 år med r/r B-celle-maligniteter, herunder aggressive og okkulte B-cellelymfomer og akut lymfoblastisk leukæmi. Patienterne fik NexCAR19 to dage efter at have modtaget fludarabin plus cyclophosphamid. Måldosis var ≥5×107/kg CAR T-celler. Det primære endepunkt var objektiv responsrate (ORR), og sekundære endepunkter omfattede responsvarighed, bivirkninger, progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).
I alt 47 patienter blev behandlet med NexCAR19, hvoraf 43 modtog den ønskede dosis. I alt 33/43 (78%) patienter gennemførte vurderingen 28 dage efter infusion. ORR var 70% (23/33), hvoraf 58% (19/33) opnåede komplet respons (CR). I lymfomkohorten var ORR 71% (17/24) og CR var 54% (13/24). I leukæmikohorten var CR-raten 66% (6/9, MRD-negativ i 5 tilfælde). Den gennemsnitlige opfølgningstid for evaluerbare patienter var 57 dage (21 til 453 dage). Ved 3- og 12-måneders opfølgning opretholdt alle ni patienter og tre fjerdedele af patienterne remission.
Der var ingen behandlingsrelaterede dødsfald. Ingen af ​​patienterne havde noget niveau af ICANS. 22/33 (66%) patienter udviklede CRS (61% grad 1/2 og 6% grad 3/4). Bemærkelsesværdigt var der ingen CRS over grad 3 til stede i lymfomkohorten. Grad 3/4 cytopeni var til stede i alle tilfælde. Den mediane varighed af neutropeni var 7 dage. På dag 28 blev grad 3/4 neutropeni observeret hos 11/33 patienter (33%) og grad 3/4 trombocytopeni blev observeret hos 7/33 patienter (21%). Kun 1 patient (3%) krævede indlæggelse på intensiv afdeling, 2 patienter (6%) krævede vasopressorstøtte, 18 patienter (55%) fik tolumab med en median på 1 (1-4), og 5 patienter (15%) fik glukokortikoider. Den mediane indlæggelsesvarighed var 8 dage (7-19 dage).
Denne omfattende dataanalyse viser, at NexCAR19 har en god effekt- og sikkerhedsprofil ved r/r B-celle-maligniteter. Det har ingen ICANS, en kortere varighed af cytopeni og en lavere forekomst af grad 3/4 CRS, hvilket gør det til et af de sikreste CD19 CAR T-celleterapiprodukter. Lægemidlet hjælper med at forbedre brugervenligheden af ​​CAR T-celleterapi ved en række forskellige sygdomme.
På ASH 2023 rapporterede en anden forfatter om brugen af ​​medicinske ressourcer i fase 1/2-forsøget og omkostningerne forbundet med NexCAR19-behandling. De anslåede produktionsomkostninger for NexCAR19 ved 300 patienter om året i en regionalt spredt produktionsmodel er cirka 15.000 USD pr. patient. På et akademisk hospital er de gennemsnitlige omkostninger til klinisk behandling (op til den sidste opfølgning) pr. patient omkring 4.400 USD (ca. 4.000 USD for lymfom og 5.565 USD for B-ALL). Kun omkring 14 procent af disse omkostninger vedrører hospitalsophold.