nyheder

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for omkring 80%-85% af det samlede antal tilfælde af lungekræft, og kirurgisk resektion er den mest effektive metode til radikal behandling af tidlig NSCLC. Med kun en reduktion på 15% i recidiv og en forbedring på 5% i 5-års overlevelse efter perioperativ kemoterapi er der dog et enormt udækket klinisk behov.

Perioperativ immunterapi til behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er et nyt forskningsfokus i de senere år, og resultaterne af en række randomiserede kontrollerede fase 3-forsøg har etableret den vigtige position af perioperativ immunterapi.

Immunterapi til patienter med operabel ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i tidligt stadie har gjort betydelige fremskridt i de senere år, og denne behandlingsstrategi forlænger ikke kun patienternes overlevelse, men forbedrer også livskvaliteten og giver et effektivt supplement til traditionel kirurgi.

Afhængigt af hvornår immunterapi administreres, er der tre hovedmønstre for immunterapi i behandlingen af ​​operabel NSCLC i tidligt stadie:

1. Neoadjuverende immunterapi alene: Immunterapi udføres før operation for at reducere tumorens størrelse og risikoen for recidiv. CheckMate 816-studiet [1] viste, at immunterapi kombineret med kemoterapi signifikant forbedrede eventfri overlevelse (EFS) i den neoadjuverende fase sammenlignet med kemoterapi alene. Derudover kan neoadjuverende immunterapi også reducere recidivraten, samtidig med at den forbedrer patienternes patologiske komplette responsrate (pCR), hvorved sandsynligheden for postoperativ recidiv reduceres.
2. Perioperativ immunterapi (neoadjuvant + adjuvant): I denne metode administreres immunterapi før og efter operationen for at maksimere dens antitumoreffekt og yderligere fjerne de minimale resterende læsioner efter operationen. Hovedformålet med denne behandlingsmodel er at forbedre langsigtet overlevelse og helbredelsesrater for tumorpatienter ved at kombinere immunterapi i neoadjuvante (præoperative) og adjuvante (postoperative) stadier. Keykeynote 671 er en repræsentant for denne model [2]. Som det eneste randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) med positive EFS- og OS-endepunkter evaluerede det effekten af ​​palizumab kombineret med kemoterapi hos perioperativt resektable stadium II, II A og II B (N2) NSCLC-patienter. Sammenlignet med kemoterapi alene forlængede pembrolizumab kombineret med kemoterapi den mediane EFS med 2,5 år og reducerede risikoen for sygdomsprogression, recidiv eller død med 41%; KEYNOTE-671 var også det første immunterapistudie, der påviste en samlet overlevelsesfordel (OS) ved resektabel NSCLC, med en 28% reduktion i risikoen for død (HR, 0,72), en milepæl inden for neoadjuverende og adjuverende immunterapi til operabel NSCLC i tidligt stadie.

3. Adjuverende immunterapi alene: I denne metode modtog patienterne ikke lægemiddelbehandling før operationen, og immunlægemidler blev anvendt efter operationen for at forhindre tilbagefald af resterende tumorer, hvilket er egnet til patienter med høj tilbagefaldsrisiko. IMpower010-studiet evaluerede effekten af ​​postoperativ adjuverende attilizumab versus optimal understøttende behandling hos patienter med fuldstændigt resekeret stadium IB til IIIA (AJCC 7. udgave) NSCLC [3]. Resultaterne viste, at supplerende behandling med attilizumab signifikant forlængede sygdomsfri overlevelse (DFS) hos PD-L1-positive patienter i stadium ⅱ til ⅢA. Derudover evaluerede KEYNOTE-091/PEARLS-studiet effekten af ​​pembrolizumab som supplerende behandling hos fuldstændigt resekerede patienter med stadium IB til IIIA NSCLC [4]. Pabolizumab blev signifikant forlænget i den samlede population (HR, 0,76) med en median DFS på 53,6 måneder i Pabolizumab-gruppen og 42 måneder i placebogruppen. I undergruppen af ​​patienter med PD-L1 tumorproportionsscore (TPS) ≥50% var forskellen mellem de to grupper ikke statistisk signifikant på grund af den relativt lille stikprøvestørrelse, selvom DFS var forlænget i Pabolizumab-gruppen, og længere opfølgning var nødvendig for at bekræfte.

Afhængigt af om immunterapi kombineres med andre lægemidler eller terapeutiske foranstaltninger og kombinationsmetode, kan programmet for neoadjuverende immunterapi og adjuverende immunterapi opdeles i følgende tre hovedmetoder:

1. Enkeltstående immunterapi: Denne type terapi omfatter studier som LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] og ANVIL [7], der er karakteriseret ved brugen af ​​enkeltstående immunterapilægemidler som (ny) adjuverende terapi.
2. Kombination af immunterapi og kemoterapi: Sådanne studier omfatter KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] og IMpower030 [12]. Disse studier undersøgte virkningerne af at kombinere immunterapi og kemoterapi i den perioperative periode.
3. Kombination af immunterapi med andre behandlingsmetoder: (1) Kombination med andre immunlægemidler: For eksempel blev cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4) kombineret i NEOSTAR-testen [13], lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG-3)-antistof blev kombineret i NEO-Predict-Lung-testen [14], og T-celle-immunoglobulin og ITIM-strukturer blev kombineret i SKYSCRAPER 15-testen. Studier som TIGIT-antistofkombination [15] har forstærket antitumoreffekten gennem kombinationen af ​​immunlægemidler. (2) Kombineret med strålebehandling: for eksempel er duvaliumab kombineret med stereotaktisk strålebehandling (SBRT) designet til at forstærke den terapeutiske effekt af tidlig NSCLC [16]; (3) Kombination med anti-angiogene lægemidler: For eksempel undersøgte EAST ENERGY-studiet [17] den synergistiske effekt af ramumab kombineret med immunterapi. Undersøgelsen af ​​flere immunterapimetoder viser, at anvendelsesmekanismen for immunterapi i den perioperative periode stadig ikke er fuldt ud forstået. Selvom immunterapi alene har vist positive resultater i perioperativ behandling, håber forskerne at kunne forbedre immunterapiens effektivitet yderligere ved at kombinere kemoterapi, strålebehandling, antiangiogen behandling og andre immuncheckpoint-hæmmere såsom CTLA-4, LAG-3 og TIGIT.

Der er stadig ingen konklusion om den optimale immunterapimetode til operabel tidlig NSCLC, især om perioperativ immunterapi er sammenlignet med neoadjuverende immunterapi alene, og om yderligere adjuverende immunterapi kan medføre signifikante yderligere effekter. Der mangler stadig direkte sammenlignende forsøgsresultater.
Forde et al. anvendte eksplorativ propensity score-vægtet analyse til at simulere effekten af ​​randomiserede kontrollerede forsøg og justerede baseline-demografien og sygdomskarakteristika blandt forskellige studiepopulationer for at reducere den forstyrrende effekt af disse faktorer, hvilket gjorde resultaterne af CheckMate 816 [1] og CheckMate 77T [8] mere sammenlignelige. Den gennemsnitlige opfølgningstid var henholdsvis 29,5 måneder (CheckMate 816) og 33,3 måneder (CheckMate 77T), hvilket gav rigelig opfølgningstid til at observere EFS og andre vigtige effektmål.
I den vægtede analyse var HR for EFS 0,61 (95 % CI, 0,39 til 0,97), hvilket tyder på en 39 % lavere risiko for recidiv eller død i den perioperative nabuliumab kombinerede kemoterapigruppe (CheckMate 77T-tilstand) sammenlignet med den neoadjuverende nabuliumab kombinerede kemoterapigruppe (CheckMate 816). Den perioperative nebuliuzumab plus kemoterapigruppe viste en beskeden fordel hos alle patienter ved baseline-stadiet, og effekten var mere udtalt hos patienter med mindre end 1 % tumor PD-L1-ekspression (49 % reduktion i risiko for recidiv eller død). Derudover viste den perioperative nabuliumab kombinerede kemoterapigruppe en større fordel ved EFS (35 % reduktion i risiko for recidiv eller død) end den neoadjuverende nabuliumab kombinerede kemoterapigruppe for patienter, der ikke opnåede pCR. Disse resultater tyder på, at den perioperative immunterapimodel er mere gavnlig end den neoadjuverende immunterapimodel alene, især hos patienter med lav PD-L1-ekspression og tumorrester efter initial behandling.
Nogle indirekte sammenligninger (såsom metaanalyser) har imidlertid ikke vist nogen signifikant forskel i overlevelse mellem neoadjuverende immunterapi og perioperativ immunterapi [18]. En metaanalyse baseret på individuelle patientdata viste, at perioperativ immunterapi og neoadjuverende immunterapi havde lignende resultater på EFS i både pCR- og ikke-PCR-undergrupper hos patienter med operabel tidlig stadium NSCLC [19]. Derudover er bidraget fra den adjuverende immunterapifase, især efter at patienterne har opnået pCR, fortsat et kontroversielt punkt i klinikken.
For nylig drøftede den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelses (FDA) rådgivende komité for onkologiske lægemidler dette emne og understregede, at den specifikke rolle af adjuverende immunterapi stadig er uklar [20]. Det blev diskuteret, at: (1) Det er vanskeligt at skelne mellem virkningerne af hvert behandlingstrin: fordi det perioperative program består af to faser, neoadjuverende og adjuverende, er det vanskeligt at bestemme det individuelle bidrag fra hver fase til den samlede effekt, hvilket gør det vanskeligt at afgøre, hvilken fase der er mest kritisk, eller om begge faser skal udføres samtidigt; (2) Muligheden for overbehandling: hvis immunterapi er involveret i begge behandlingsfaser, kan det medføre, at patienterne får overbehandling og øger risikoen for bivirkninger; (3) Øget behandlingsbyrde: Yderligere behandling i den adjuverende behandlingsfase kan føre til en højere behandlingsbyrde for patienterne, især hvis der er usikkerhed om dens bidrag til den samlede effekt. Som svar på ovenstående debat er der behov for mere stringent designede randomiserede kontrollerede forsøg til yderligere verifikation i fremtiden for at drage en klar konklusion.