nyheder

Kakeksi er en systemisk sygdom, der er karakteriseret ved vægttab, atrofi af muskel- og fedtvæv og systemisk inflammation. Kakeksi er en af ​​de vigtigste komplikationer og dødsårsager hos kræftpatienter. Det anslås, at forekomsten af ​​kakeksi hos kræftpatienter kan nå op på 25 % til 70 %, og omkring 9 millioner mennesker verden over lider af kakeksi hvert år, hvoraf 80 % forventes at dø inden for et år efter diagnosen. Derudover påvirker kakeksi patientens livskvalitet (QOL) betydeligt og forværrer behandlingsrelateret toksicitet.

Effektiv intervention mod kakeksi er af stor betydning for at forbedre livskvaliteten og prognosen for kræftpatienter. Trods visse fremskridt i studiet af de patofysiologiske mekanismer ved kakeksi er mange lægemidler, der er udviklet baseret på mulige mekanismer, kun delvist effektive eller ineffektive. Der findes i øjeblikket ingen effektiv behandling godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA).

Kakeksi (muskelsvindsyndrom) er meget almindeligt hos patienter med mange typer kræft, hvilket ofte resulterer i vægttab, muskelsvind, nedsat livskvalitet, nedsat funktion og forkortet overlevelse. Ifølge internationalt anerkendte standarder defineres dette multifaktorielle syndrom som et kropsmasseindeks (BMI, vægt [kg] divideret med højde [m] i anden potens) på mindre end 20 eller, hos patienter med sarkopeni, et vægttab på mere end 5% på seks måneder eller et vægttab på mere end 2%. I øjeblikket er der ikke godkendt lægemidler i USA og Europa specifikt til behandling af kræftkakeksi, hvilket resulterer i begrænsede behandlingsmuligheder.
Nylige retningslinjer, der anbefaler lavdosis olanzapin til at forbedre appetit og vægt hos patienter med fremskreden kræft, er i vid udstrækning baseret på resultaterne af et enkeltcenterstudie. Derudover kan kortvarig brug af progesteronanaloger eller glukokortikoider give begrænsede fordele, men der er en risiko for negative bivirkninger (såsom brug af progesteron forbundet med tromboemboliske hændelser). Kliniske forsøg med andre lægemidler har ikke vist tilstrækkelig effekt til at opnå myndighedernes godkendelse. Selvom anamorin (en oral version af væksthormonfrigivende peptider) er blevet godkendt i Japan til behandling af kræftkakeksi, øgede lægemidlet kun kropssammensætningen i et vist omfang, forbedrede ikke gribestyrken og blev i sidste ende ikke godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA). Der er et presserende behov for sikre, effektive og målrettede behandlinger af kræftkakeksi.
Vækstdifferentieringsfaktor 15 (GDF-15) er et stressinduceret cytokin, der binder til det glia-afledte neurotrofiske faktorfamiliereceptor alfa-lignende protein (GFRAL) i den posteriore hjerne. GDF-15-GFRAL-signalvejen er blevet identificeret som en vigtig regulator af anoreksi og vægtregulering og spiller en rolle i patogenesen af ​​kakeksi. I dyremodeller kan GDF-15 inducere kakeksi, og hæmning af GDF-15 kan lindre dette symptom. Derudover er forhøjede niveauer af GDF-15 hos kræftpatienter forbundet med nedsat kropsvægt og skeletmuskelmasse, nedsat styrke og forkortet overlevelse, hvilket understreger værdien af ​​GDF-15 som et potentielt terapeutisk mål.
ponsegromab (PF-06946860) er et yderst selektivt humaniseret monoklonalt antistof, der er i stand til at binde til cirkulerende GDF-15 og derved hæmme dets interaktion med GFRAL-receptoren. I et lille, åbent fase 1b-forsøg blev 10 patienter med kræftkakeksi og forhøjede cirkulerende GDF-15-niveauer behandlet med ponsegromab og viste forbedringer i vægt, appetit og fysisk aktivitet, mens serum-GDF-15-niveauerne var hæmmede, og bivirkningerne var lave. Baseret på dette gennemførte vi et fase 2 klinisk forsøg for at evaluere sikkerheden og effekten af ​​ponsegromab hos patienter med kræftkakeksi med forhøjede cirkulerende GDF-15-niveauer sammenlignet med placebo for at teste hypotesen om, at GDF-15 er sygdommens primære patogenese.
Studiet omfattede voksne patienter med kakeksi forbundet med kræft (ikke-småcellet lungekræft, bugspytkirtelkræft eller kolorektal kræft) med et serum GDF-15-niveau på mindst 1500 pg/ml, en Eastern Tumor Consortium (ECOG) fitnessstatus-score på ≤3 og en forventet levetid på mindst 4 måneder.
De inkluderede patienter blev tilfældigt tildelt 3 doser ponsegromab 100 mg, 200 mg eller 400 mg, eller placebo, subkutant hver 4. uge i forholdet 1:1:1. Det primære endepunkt var ændring i kropsvægt i forhold til baseline efter 12 uger. Det vigtigste sekundære endepunkt var ændringen fra baseline i anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) score, en vurdering af terapeutisk funktion for anorexia cachexia. Andre sekundære endepunkter omfattede dagbogsscorer for kræftassocierede cachexia-symptomer, ændringer i fysisk aktivitet ved baseline og gangendepunkter målt ved hjælp af bærbare digitale sundhedsapparater. Minimumskrav til brugstid er specificeret på forhånd. Sikkerhedsvurderingen omfattede antallet af bivirkninger under behandlingen, laboratorietestresultater, vitale tegn og elektrokardiogrammer. Eksplorative endepunkter omfattede baseline ændringer i lumbalt skeletmuskelindeks (skeletmuskelareal divideret med højde i anden kvadrat) forbundet med systemisk skeletmuskulatur.

I alt 187 patienter blev tilfældigt tildelt til at modtage ponsegromab 100 mg (46 patienter), 200 mg (46 patienter), 400 mg (50 patienter) eller placebo (45 patienter). 74 (40 procent) havde ikke-småcellet lungekræft, 59 (32 procent) havde kræft i bugspytkirtlen, og 54 (29 procent) havde kolorektal cancer.
Forskellene mellem 100 mg-, 200 mg- og 400 mg-grupperne og placebo var henholdsvis 1,22 kg, 1,92 kg og 2,81 kg.

Figuren viser det primære endepunkt (ændring i kropsvægt fra baseline til 12 uger) for patienter med kræftkakeksi i ponsegromab- og placebogrupperne. Efter justering for den konkurrerende risiko for død og andre samtidige hændelser, såsom behandlingsafbrydelse, blev det primære endepunkt analyseret ved hjælp af en stratificeret Emax-model ved hjælp af resultater fra uge 12 fra en Bayesiansk longitudinel ledanalyse (venstre). De primære endepunkter blev også analyseret på lignende måde ved hjælp af estimerede mål for den faktiske behandling, hvor observationer efter alle samtidige hændelser blev afkortet (højre figur). Konfidensintervaller (angivet i artikel

Effekten af ​​400 mg ponsegromab på kropsvægt var konsistent på tværs af større forudindstillede undergrupper, herunder kræfttype, serum GDF-15-niveaukvartil, eksponering for platinbaseret kemoterapi, BMI og baseline systemisk inflammation. Vægtændringen var i overensstemmelse med GDF-15-hæmning efter 12 uger.

Udvælgelsen af ​​​​nøgleundergrupper var baseret på en post-hoc Bayesiansk joint longitudinel analyse, som blev udført efter justering for den konkurrencemæssige risiko for død baseret på det estimerede mål for behandlingsstrategien. Konfidensintervaller bør ikke bruges som erstatning for hypotesetestning uden flere justeringer. BMI repræsenterer kropsmasseindeks, CRP repræsenterer C-reaktivt protein, og GDF-15 repræsenterer vækstdifferentieringsfaktor 15.
Ved baseline rapporterede en højere andel af patienterne i ponsegromab 200 mg-gruppen ingen nedsat appetit. Sammenlignet med placebo rapporterede patienter i ponsegromab 100 mg- og 400 mg-grupperne en forbedring af appetitten fra baseline efter 12 uger med en stigning i FAACT-ACS-scorer på henholdsvis 4,12 og 4,5077. Der var ingen signifikant forskel i FAACT-ACS-scorerne mellem 200 mg-gruppen og placebogruppen.
På grund af forudspecificerede krav til brugstid og problemer med enheden, indsendte henholdsvis 59 og 68 patienter data om ændringer i fysisk aktivitet og gang-endepunkter i forhold til baseline. Blandt disse patienter havde patienterne i 400 mg-gruppen en stigning i den samlede aktivitet efter 12 uger sammenlignet med placebogruppen, med en stigning på 72 minutters ikke-stillesiddende fysisk aktivitet pr. dag. Derudover havde 400 mg-gruppen også en stigning i lumbal skeletmuskelindeks efter uge 12.
Forekomsten af ​​bivirkninger var 70 % i ponsegromab-gruppen sammenlignet med 80 % i placebogruppen og forekom hos 90 % af patienterne, der modtog systemisk anticancerbehandling samtidigt. Forekomsten af ​​kvalme og opkastning var lavere i ponsegromab-gruppen.